Hoe bereik je 100.000 Nederlandse hepatitisdragers die dat niet van zichzelf weten en ook nog geen klachten hebben? Dragers die intussen wel besmettelijk zijn voor anderen en van wie de lever steeds verder onherstelbaar wordt aangetast. Voor die opgave ziet het Nationaal Hepatitis Centrum zich gesteld en vraagt het aandacht tijdens de Wereld Hepatitis Dag op 19 mei a.s. Niet alleen van mensen uit risicogroepen, maar ook van politiek Den Haag. In een nieuwe resolutie spoort de Wereld Gezondheidsorganisatie (WHO) overheden van Nederland en andere landen aan om virale hepatitis te bestrijden door betere preventie, opsporing en behandeling. De grootste winst is te behalen met preventie en voorlichting. Het Nationaal Hepatitis Centrum (NHC) raadt mensen uit risicogroepen dringend aan om zich te laten testen op hepatitis B en C. Met een snelle en eenvoudige test kan iemand zichzelf op termijn veel onnodige ellende besparen omdat in veel gevallen tijdige behandeling de gevolgen van een chronische hepatitis kan voorkomen. Het gaat daarbij om drugsgebruikers, ontvangers van bloedtransfusies voor 1992, mensen die ooit een operatie of tandartsbehandeling in het buitenland hebben ondergaan, mensen die in het buitenland een tatoeage of piercing hebben laten zetten, mensen van wie de moeder bij hun geboorte was besmet, migranten uit risicolanden en mensen met homoseksuele contacten. "Mensen uit risicogroepen doen er verstandig aan om zich te melden bij hun huisarts om getest te worden. En als hepatitis is vastgesteld moeten zij zich laten behandelen. Huisartsen en GGD"s spelen in Nederland een cruciale rol bij de opsporing en behandeling van hepatitis en het redden van levens", aldus Prof. dr. H.L.A. Janssen, hoogleraar Hepatologie, Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam. Vaccinatie tegen hepatitis C is nog niet mogelijk. Daarom is het van belang dat mensen de risicofactoren en infectieroutes van het hepatitisvirus kennen en bepaalde leefregels in acht nemen. Vaccinatie is een doeltreffende manier om hepatitis B infectie te voorkomen. Mensen uit risicogroepen moeten hierom vragen bij hun huisarts. Al sinds 1992 pleit de WHO voor een algehele hepatitis B vaccinatie. In maart 2009 heeft de Gezondheidsraad de minister van VWS geadviseerd om alle zuigelingen via het Rijksvaccinatieprogramma te laten vaccineren tegen hepatitis B, in combinatie met een inhaalvaccinatie bij 12-jarigen gedurende 11 jaar. Het NHC vindt het nu hoog tijd dat de minister een besluit neemt en het advies opvolgt. Chronische virale hepatitis wordt veroorzaakt door het hepatitis B of het hepatitis C virus. Nederland telt naar schatting 100.000 dragers van hepatitis B of C. Elk jaar komen daar 700-800 patiënten bij. Die dragers moeten opgespoord en behandeld worden om te voorkomen dat zij een besmettingsgevaar vormen voor anderen of dat zij een chronische hepatitis ontwikkelen, die kan leiden tot levercirrose, leverfalen en/of leverkanker en zelfs de dood.

In de komende tien jaar zullen meer dan 2.000 mensen in Nederland overlijden als gevolg van chronische hepatitis B en C. Dat is veel meer dan sterfte aan bijvoorbeeld AIDS. Rotterdamse experts pleiten daarom voor het routinematig testen van risicogroepen op hepatitis B en C. Dit doen zij vandaag tijdens een voorlichtingsdag over de lever in De Doelen in Rotterdam. Vijfhonderd bezoekers krijgen presentaties en voorlichting over leverziektes van top specialisten en persoonlijke verhalen van patiënten. Ze kunnen ook een echo laten maken van hun lever. Er zijn ruim meer dan 100.000 Nederlanders chronisch drager van het hepatitis B en C virus. Door migratie van allochtone bevolkingsgroepen naar Nederland is dit aantal verdubbeld, het gaat dan met name om mensen die afkomstig zijn uit Azië en Oost- en Zuid-Europese landen, waar het hepatitis B virus veel voorkomt. Daarom vindt 70% van de Nederlandse leverartsen dat nieuwkomers uit deze landen routinematig moeten worden getest op deze potentieel dodelijke ziekte. Hepatitis B en C zijn op dezelfde manier overdraagbaar als HIV, wanneer bloed in contact komt met besmet bloed, of door sexuele contacten. Het aantal sterfgevallen van meer dan 2.000 mensen aan hepatitis B en C in de komende 10 jaar ligt veel hoger dan de sterfte aan bijvoorbeeld AIDS, waaraan ongeveer 85 patiënten per jaar overlijden. Indien chronische hepatitis B en C niet afdoende worden behandeld met de therapie die nu succesvol voorhanden is, zal 15 tot 40% van de patiënten littekens in de lever ontwikkelen, met uiteindelijk leverfalen, leverkanker en zelfs overlijden tot gevolg. Vroege opsporing en behandeling kan dit aantal sterfgevallen met 80% reduceren. Tegenwoordig kan 70-90% van de patiënten met chronische hepatitis B en C effectief behandeld worden met antivirale middelen. De kosten van een eventuele levertransplantatie kunnen hierdoor worden uitgespaard. Een levertransplantatie kost de maatschappij minimaal 250.000 euro. Tijdens de publieksdag "Wat heb je op je lever" kunnen bezoekers met behulp van een echo zien hoe hun lever er eigenlijk uitziet. Verder krijgt het publiek een operatie te zien, waarbij een levende donor een deel van zijn lever afstaat aan een patiënt. De leverchirurg en een levende donor lichten de operatie live toe. Harry Janssen, maag- darm- en leverarts van het Erasmus MC en initiatiefnemer van de publieksdag: "We denken dat we met het maken van deze echo"s van de lever de bezoekers meer bewust maken van dit vitale onderdeel van hun lichaam. De Rotterdamse regio richt zich actief op het opsporen en behandelen van hepatitis en de gevolgen daarvan. Succesvolle samenwerkingsprojecten van het Erasmus MC met de gemeente Rotterdam en GGD Rotterdam-Rijnmond worden inmiddels overgenomen door andere steden. Met deze publieksdag en de echo"s willen we een bijdrage leveren aan de voorlichting over leverziektes."

In de Nederlandse huizen van bewaring komt hepatitis C ruim twintig keer zo veel voor als onder de gewone bevolking. Dit lijkt vooral te komen door relatief grote aantallen drugs- en ex-drugsgebruikers. Hepatitis C is een sluipmoordenaar. Mensen met een hepatitis C-infectie hebben over het algemeen weinig of zeer weinig verschijnselen of klachten en merken nauwelijks dat ze de ziekte bij zich dragen. Tien tot twintig procent krijgt na tien tot twintig jaar levercirrose met een kans van een tot vier procent per jaar op het ontwikkelen van leverkanker. Hepatitis C is dus een traag verlopende en uiteindelijk mogelijk dodelijke aandoening. De ziekte wordt overgedragen via bloed-bloedcontact. Vroeger gebeurde dit nog wel eens bij bloedtransfusies, tegenwoordig gaat het bij de helft van de nieuwe meldingen van hepatitis C om spuitende harddrugsgebruikers. Doordat de ziekte zo onopvallend begint, weten veel mensen niet dat ze met hepatitis C geïnfecteerd zijn. De schattingen van het aantal mensen met een hepatitis C-infectie lopen hierdoor nogal uiteen. In Nederland hebben 15.000 tot 60.000 mensen hepatitis C (0,1 tot 0,4% van de bevolking). In de Nederlandse strafinrichtingen komt, net als in het buitenland, de ziekte veel vaker voor, met 237 tot 1272 geïnfecteerden (2 tot 10,7%), zo blijkt uit onderzoek van het NIVEL dat is uitgevoerd met subsidie van WODC/ministerie van Justitie.

Hepatitis C kan op termijn worden genezen met behulp van een vaccin. Dat concludeert Peng Peng Ip in haar promotieonderzoek. In preklinisch onderzoek bleek het namelijk mogelijk om een beschermende immuunrespons op te roepen tegen hepatitis C, een leverontsteking die wordt veroorzaakt door een virus. Als het nieuwe vaccin ook in klinisch onderzoek goed functioneert, is dat veelbelovend voor de behandeling van patiënten met hepatitis C. Hepatitis C wordt overgedragen via besmet bloed. Mensen bij wie hepatitis C (HCV) wordt vastgesteld, krijgen een half jaar tot een jaar lang zware medicijnen. Zonder behandeling kan hepatitis C overgaan in chronische leveronsteking of leverkanker. Peng Peng Ip ontwikkelde een nieuw vaccin tegen hepatitis C op basis van het Semliki Forest virus (SFV). In het laboratorium heeft zij het virus zo gemanipuleerd dat het een heel specifiek eiwit aanmaakt. Een dergelijke aanpak heet immuuntherapie; het lichaam wordt geholpen de ontstekingscellen zelf op te ruimen. De aanmaak van specifieke eiwitten leidt tot het afsterven van cellen die met SFV-virusdeeltjes geïnfecteerd zijn. En dat helpt het lichaam om ook in actie te komen tegen HCV-besmette cellen. De promovenda ontdekte dat een vaccin op basis van SFV in muizen een sterke afweerreactie opriep. Ook liet ze zien hoe je kunt vaststellen welk antigeen in het vaccin ingebouwd moet worden om succesvol te zijn. Het gaat hier om bijzonder fundamenteel onderzoek. Voordat dat in de klinische praktijk kan worden toegepast, is er nog meer onderzoek nodig. Peng Peng Ip (Guangdong, China, 1982) studeerde Microbiologie en Immunologie aan de National Yang-Ming University, Taiwan. Zij verrichtte haar promotieonderzoek bij de afdeling Medische Microbiologie binnen de sectie Tumorvirologie en Immuuntherapie van het Universitair Medisch Centrum Groningen. Het onderzoek werd gefinancierd met een beurs van het Ubbo Emmiusfonds.

De nieuwste generatie virusremmers tegen de zeer besmettelijke chronische leverziekte hepatitis B werkt niet alleen krachtiger, maar voorkomt ook dat de schade aan de lever na verloop van tijd verergert. Dat blijkt uit onderzoek van Roeland Zoutendijk, arts-onderzoeker van de afdeling Maag- Darm- en Leverziekten. Hij heeft een groot Europees effectiviteitsonderzoek gedaan naar deze nieuwe generatie virusremmers. Artsen die de nieuwste generatie virusremmers voorschrijven, hoeven niet te snel te concluderen dat het middel niet werkt, aldus Zoutendijk. Het aantal patiënten bij wie het virus volledig wordt onderdrukt, neemt namelijk nog aanzienlijk toe na het eerste jaar van de therapie. Ook de kans op resistentie tegen het geneesmiddel is bij de nieuwe generatie fors kleiner dan bij de oudere medicatie. Het virus wordt bij de grote meerderheid van patiënten na drie jaar zo ver onderdrukt dat het niet meer wordt aangetoond in bloedmetingen. Door het krachtig onderdrukken van het virus blijft de lever in betere conditie. Uit zijn onderzoek blijkt voor het eerst bij deze nieuwe generatie virusremmers dat leverkanker en gedecompenseerde levercirrose (ernstige schade aan de lever) minder vaak voorkomen en dat de patiënt een kleinere kans heeft op overlijden. Met deze bevindingen kunnen patiënten worden gemotiveerd tot trouwe inname van hun medicatie omdat de virusonderdrukking dus verergering van de schade voorkomt. In Nederland is momenteel 0,2 procent van de bevolking chronisch geïnfecteerd met het hepatitis B virus. Migranten die de afgelopen decennia in Nederland zijn komen wonen, hebben echter een 13 keer grotere kans drager te zijn van het hepatitis B virus. Gevreesd wordt bovendien dat een grote groep mensen het virus ongemerkt bij zich draagt. Een besmetting verloopt namelijk dikwijls zonder symptomen. Hepatitis B wordt overgedragen van moeder op kind (vooral buiten Europa), via seksueel contact en via bloedcontact. Hepatitis B geneest bij veel volwassen patiënten spontaan, maar bij een deel ontwikkelt een besmetting zich tot een chronische ziekte. Roeland Zoutendijk verdedigt op 21 december zijn proefschrift ‘Long-term clinical outcome of antiviral therapy for chronic hepatitis B’ aan de faculteit geneeskunde van de Erasmus Universiteit.

Hepatitis C kan op termijn worden genezen door een vaccin. Dat concludeert onderzoekster P. Peng Ip in haar promotieonderzoek aan de RUG. Hepatitis C wordt overgedragen via besmet bloed. Mensen bij wie hepatitis C (HCV) wordt vastgesteld, krijgen een half jaar tot een jaar lang zware medicijnen. Zonder behandeling kan hepatitis C overgaan in chronische leverontsteking of leverkanker. Uit preklinisch onderzoek bleek dat een beschermende immuunrespons is op te roepen tegen hepatitis C. Deze leverontsteking wordt veroorzaakt door een virus. Onderzocht moet worden of het nieuwe vaccin ook in klinisch onderzoek goed functioneert.

Het hepatitis E-virus kan niet alleen ernstige leverontsteking veroorzaken, maar ook twee acute zenuwaandoeningen, die gepaard kunnen gaan met verlammingen. Dit blijkt uit onderzoek van het Erasmus MC dat is gepubliceerd in het toonaangevende wetenschappelijke tijdschrift Neurology. De twee neurologische aandoeningen zijn het syndroom van Guillain-Barré en neurologische amyotrofie, ook wel het syndroom van Parsonage-Turner. Beide ziektes kunnen de ledematen ernstig verlammen. Guillain barre komt jaarlijks bij 200-300 mensen voor en kan ook de ademhalingsspieren aantasten. Een kwart van de patiënten moet worden beademd. Het kan weken tot jaren duren totdat mensen zijn hersteld. Bij neurologische amyotrofie krijgen patiënten last van heftige pijn in de schouder, arm of hand gevolgd door een verlamming. In Nederland krijgen jaarlijks 400-600 mensen deze aandoening. Van beide neurologische aandoeningen was tot nu toe bekend dat ze konden optreden als ernstige complicatie na een milde infectie. De oorzaak ligt bij een verkeerde reactie van het immuunsysteem op deze infectie, waarbij ook het zenuwweefsel wordt beschadigd. Bij een deel van de patiënten met het Guillain-Barré syndroom en neurolgische amyotrofie was niet bekend welke infectie de afweerreactie veroorzaakte. Ons onderzoek suggereert dus dat het hepatits E-virus het immuunsysteem op een verkeerd spoor kan zetten’, zegt Bart Jacobs, neuroloog-immunoloog van het Erasmus MC. ‘Hoe dat precies werkt, moet nog verder onderzocht worden.’ Besmetting met het hepatitis E virus kan gebeuren via met ontlasting verontreinigd drinkwater, maar ook via voedsel. Consumptie van rauwe varkenslever of onvoldoende verhit vlees kan ook een bron van infectie zijn. ‘Er bestaat nog geen geregistreerd vaccin in Europa tegen deze soort hepatitis’, zegt viroloog Annemiek van der Eijk van het Erasmus MC. In twee andere studies, die het Erasmus MC uitvoerde met Radboud UMC en de Universiteit van Exeter, is een hepatitis E-infectie aangetoond bij 5 tot 10 procent van de patiënten met bovenstaande aandoeningen. Het hepatitis E-virus veroorzaakt over de hele wereld zenuwontstekingen, vermoeden de onderzoekers. In een parallelle studie van het Erasmus MC, samen met het ICDDR in Bangladesh, werd bij Bengaalse patiënten met het Guillain-Barré syndroom werd namelijk hetzelfde verband gevonden.

Met zijn volhardend pleidooi voor vaccinatie van zuigelingen tegen hepatitis B, heeft prof. Solko Schalm de Federa Jaarprijs 2010 gewonnen. De sterfte aan deze leverziekte is in Nederland sterk gestegen, terwijl zij had kunnen dalen, stelt Schalm. Prof. Solko Schalm van het Erasmus MC spant zich al jaren in voor verbetering van opsporing en behandeling van leverziekten. Ook nu hij met pensioen is, gaat hij hiermee door. In tegenstelling tot de succesvolle aanpak van hiv laat de bestrijding van hepatitis in Nederland sterk te wensen over, zegt hij. Terwijl de sterfte als gevolg van hiv enorm is gedaald, is die door hepatitis B juist gestegen. En dat terwijl dezelfde middelen die voor hiv werken, ook voor hepatitis B effectief zijn. Die sterfte had dus misschien net zo sterk kunnen dalen, meent prof. Schalm. Maar dan moeten alle patiënten wel worden opgespoord en behandeld. Dit gebeurt niet. De Gezondheidsraad steunt Schalm in zijn opvatting en is eveneens voorstander van vaccinatie van zuigelingen. Met aanbevelingen voor een betere bestrijding is "helemaal niets" gedaan, constateert prof. Schalm. "Ik moet vaststellen dat het mij niet is gelukt om in dit kleine land, op mijn kleine vakgebied, enige impact te hebben," zei hij afgelopen mei in Medisch Contact. "Het idee dat kennis (over effectieve behandelingen) vanzelf zijn weg vindt, klopt niet." Een maand later kreeg hij de Federa Jaarprijs 2010 toegekend. Waarom is er nog geen vaccinatie van zuigelingen? Prof. Schalm: "De Gezondheidsraad adviseerde om ook prepubers te vaccineren, maar vanwege de reacties op de HPV-vaccinaties, wil men eerst onderzoeken hoe deze doelgroep tegenover de hepatitis-B-vaccinatie staat. Daarom stelt men ook de vaccinatie van zuigelingen uit. Dat is jammer, want er zijn veel zieken mee te voorkomen. Onafhankelijk van de vaccinatie van prepubers, heeft het vaccineren van zuigelingen gewoon effect en moet het gebeuren."

Meer doden door hepatitis verwacht
Gedurende de komende tien jaar zullen meer dan tweeduizend mensen in Nederland overlijden als gevolg van chronische hepatitis B en C. Rotterdamse experts pleiten daarom voor het routinematig testen van risicogroepen op deze ziekten. Op 26 november vond een voorlichtingsdag over de lever plaats in de Rotterdamse Doelen. Meer dan honderdduizend Nederlanders zijn chronisch drager van het hepatitis B- en C-virus. Door migratie van allochtone bevolkingsgroepen naar Nederland is dit aantal verdubbeld. Het gaat vooral om mensen die afkomstig zijn uit Azië en Oost- en Zuid-Europese landen, waar het hepatitis B-virus veel voorkomt. Daarom vindt 70 procent van de Nederlandse leverartsen dat nieuwkomers uit dergelijke landen routinematig moeten worden getest op deze dodelijke ziekte.

Terwijl bijna overal in Nederland het aantal nieuwe besmettingen met hepatitis B afneemt, heeft Drenthe al twee jaar lang te maken met een stijging. Dat meldt de GGD in die provincie. In 2012 werden er drie keer zo veel gevallen van hepatitis B gemeld dan werd verwacht. Het gevaar van deze aandoening is dat een besmetting vaak niet wordt opgemerkt, waardoor iemand er jarenlang mee rond loopt. Vermoedelijk zijn er zo’n 100.000 Nederlanders die de ziekte hebben zonder dat zelf te weten. Jaarlijks overlijden rond de 600 mensen in Nederland eraan. Hepatitis B kan onder meer onherstelbare leverschade veroorzaken. De GGD vermoedt dat onveilige seksuele contacten tussen mannen de belangrijkste oorzaak is. Vaccineren tegen hepatitis B kan gratis en anoniem bij de GGD.

Bart Grady: ‘Hepatitis C Virus: risk factors and disease progression’. Vrouwen met een acute hepatitis C-besmetting zijn beter in staat om het virus zonder behandeling kwijt te raken dan mannen. Als ze een gunstige variant van het gen voor interferon lambda-3 hebben, is dit effect zelfs nog sterker. Ook bij mannen is deze variant geassocieerd met het spontaan kwijtraken van het hepatitis C-virus (HCV). Dat is een van de bevindingen van Grady, die met zijn promotieonderzoek de kennis wil vergroten over het risico op hepatitis C en het natuurlijk ziektebeloop. Hiervoor onderzocht hij twee risicogroepen: injecterende druggebruikers en hiv-positieve mannen die seks hebben met mannen (MSM). Ook keek Grady naar het risico op een herinfectie met HCV na succesvolle behandeling van een chronische infectie met medicijnen. Hij liet zien dat injecterende druggebruikers een laag risico op herinfectie hebbben na een geslaagde therapie. Opvallend is dat het risico bij hiv-positieve MSM veel hoger is. Mensen met HCV hebben een verhoogd risico op sterfte door ernstige leverziekte. Zeker als ze ook besmet zijn met hiv.

Wouter Tonnis onderzocht verscheidene aspecten van vaccinatie door inhalatie via de longen. Vaccins hebben in de laatste decennia wereldwijd vele infecties en doden voorkomen. Nadelen van veel huidige vaccins is de relatief korte houdbaarheid en de toediening met een naald. De korte houdbaarheid bemoeilijkt transport naar afgelegen gebieden in ontwikkelingsland of maakt dit zelfs onmogelijk. Toediening met een naald geeft risico op het overdragen van ziektes als HIV en hepatitis B - door hergebruik van naalden of prikincidenten – en vereist de hulp van geschoold personeel . Bovendien kunnen mensen met naaldangst mogelijk weigeren zich te laten vaccineren. Al deze nadelen gelden niet voor vaccins in de vorm van droge en stabiele poeders die geïnhaleerd kunnen worden. Als eerste heeft Tonnis onderzocht welke hulpstoffen tijdens het drogen nodig zijn om een poeder te verkrijgen met optimale stabiliteit. Deze hulpstoffen heeft hij vervolgens gebruikt om poeders te maken van het hepatitis-B vaccin. Deze poeders bleken opgeslagen te kunnen worden bij 60 °C voor drie maanden zonder dat de activiteit van het vaccin werd aangetast. Dit terwijl de nu nog gangbare, vloeibare formulering binnen een week opslag bij 60 °C compleet kapot was. Verder vond Tonnis dat het hepatitis-B vaccin diep in de longen terecht moet komen voor een goede immuunrespons. In dit onderzoek is ook een nieuw apparaat ontwikkeld waarmee poeder goed in de longen van muizen kan worden toegediend. Het apparaat biedt bovendien de mogelijkheid om vaccinatie via de longen bij muizen beter te kunnen bestuderen. Tot slot is door Tonnis vaccinatie via de longen succesvol toegepast bij kippen om hen te beschermen tegen de vogelgriep. Deze strategie kan toegepast worden als alternatief voor preventief ruimen tijden een uitbraak van de vogelgriep. Wouter Tonnis studeerde farmacie aan de Rijksuniversiteit Groningen waar hij zijn promotieonderzoek uitvoerde bij het onderzoeksinstituut Groningen Research Institute of Pharmacy (GRIP), basiseenheid Farmaceutische Technologie en Biofarmacie. Inmiddels werkt hij als formulation scientist bij Janssen, Pharmaceutical Companies of Johnson and Johnson.

Een wereldwijd onderzoek van onder andere het Erasmus MC in Rotterdam wijst uit dat de behandeling van hepatitis C levensreddend kan zijn. Het was al bekend dat het virus dat hepatitis C veroorzaakt, niet meer terugkomt na een behandeling met interferon en ribavirine. Nu is ook aangetoond, dat deze patiënten langer leven. Zij krijgen minder vaak leverfalen en leverkanker, waarvan bekend is dat het complicaties zijn hepatitis C.

Het toevoegen van een derde geneesmiddel - boceprevir - aan de huidige behandeling van hepatitis C verbetert de effectiviteit van de therapie [Lancet, e-publicatie 6 augustus 2010]. De huidige behandeling met peginterferon en ribavirine werkt bij minder dan de helft van de patiënten met chronische hepatitis-C-infectie. Toevoeging van de proteaseremmer boceprevir verhoogde de sustained virological response (ondetecteerbare hoeveelheid virusdeeltjes). Het onderzoek werd gedaan bij 520 hepatitis-C-patiënten uit de Verenigde Staten, Canada en Europa. Bron: PW 2010;145(35):31 + FUS

Vanaf 2012 is de hepatitis B-vaccinatie voor druggebruikers geen publieke taak meer van de GGD. Tussen 2002 en 2011 is deze vaccinatie collectief uitgevoerd vanuit het vaccinatieprogramma dat was ingesteld voor groepen die een hoog risico hebben om dit virus op te lopen. Dankzij dit vaccinatieprogramma en andere ontwikkelingen op het gebied van het druggebruik, komt hepatitis B onder harddruggebruikers nauwelijks meer voor. Het RIVM heeft daarop besloten om dit vaccinatieprogramma te stoppen en nieuwe druggebruikers vanaf 2012 niet meer als groep te vaccineren. De vaccinatie van nieuwe druggebruikers die risico lopen het virus te krijgen wordt individuele zorg voor de verslavingszorginstellingen en wordt dan door hen zelf uitgevoerd. Om de verslavingszorg te ondersteunen bij deze nieuwe vaccinatiewijze, heeft het Trimbos-instituut geïnventariseerd welke factoren bijdragen aan een effectieve uitvoering en organisatie. Het Trimbos-instituut heeft het onderzoek uitgevoerd in opdracht van het RIVM, dat verantwoordelijk is voor de landelijke coördinatie van het vaccinatieprogramma hepatitis B-risicogroepen. Er blijken echter geen algemeen geldende succesfactoren aan te wijzen. Dat komt doordat de elf verslavingszorginstellingen het vaccinatieprogramma voor druggebruikers op uiteenlopende wijze hebben georganiseerd en uitgevoerd. Sommige instellingen voerden het vaccinatieprogramma zelf uit, bij andere bood de GGD de vaccinaties aan. Behalve verschillen tussen instellingen, blijken er ook grote verschillen binnen instellingen te bestaan. Wat werkt is afhankelijk van de specifieke regionale of lokale situatie en de manier waarop een instelling intern wordt aangestuurd. Vooral binnen geografisch grote instellingen die te maken hebben met meerdere GGD'en zijn er locaties die als 'eilandjes' opereren. Om de verslavingszorg toch handvatten te geven worden enkele aanbevelingen gegeven. Bijvoorbeeld met welk tijdpad de serie vaccinaties moeten worden toegediend en hoe wordt toegezien op een tijdige toediening van de vervolgvaccinaties. Voor het onderzoek zijn uitvoerders van het vaccinatieprogramma tussen april en juli 2011 geïnterviewd over hun ervaringen met het vaccinatieprogramma van de afgelopen jaren.

Tijdige herkenning van een hepatitis B-infectie is van groot belang voor de behandeling, preventie en verdere verspreiding van het virus. Momenteel wordt hepatitis B meestal opgespoord door te testen op de aanwezigheid van het oppervlakte-eiwit van het virus. Genetische variatie en de ontdekking van mutanten van het virus resulteerde echter in het niet kunnen herkennen van dit oppervlakte-eiwit in een aantal diagnostische testen. Onderzoek door M. van Roosmalen van de UU heeft geresulteerd in een nieuwe test van het oppervlakte-eiwit. Hierdoor is het mogelijk om alle patiënten geïnfecteerd met het hepatitis B-virus juist te diagnosticeren, ook de patiënten met mutaties in het oppervlakte-eiwit. Na de diagnose kan de patiënt behandeld worden met onder andere antistoffen.

Vanaf 2012 is de hepatitis B-vaccinatie voor druggebruikers geen publieke taak meer van de GGD. Tussen 2002 en 2011 is deze vaccinatie collectief uitgevoerd vanuit het vaccinatieprogramma dat was ingesteld voor groepen die een hoog risico hebben om dit virus op te lopen. Dankzij dit vaccinatieprogramma en andere ontwikkelingen op het gebied van het druggebruik, komt hepatitis B onder harddruggebruikers nauwelijks meer voor. Het RIVM heeft daarop besloten om dit vaccinatieprogramma te stoppen en nieuwe druggebruikers vanaf 2012 niet meer als groep te vaccineren. De vaccinatie van nieuwe druggebruikers die risico lopen het virus te krijgen wordt individuele zorg voor de verslavingszorginstellingen en wordt dan door hen zelf uitgevoerd. Om de verslavingszorg te ondersteunen bij deze nieuwe vaccinatiewijze, heeft het Trimbos-instituut geïnventariseerd welke factoren bijdragen aan een effectieve uitvoering en organisatie. Het Trimbos-instituut heeft het onderzoek uitgevoerd in opdracht van het RIVM, dat verantwoordelijk is voor de landelijke coördinatie van het vaccinatieprogramma hepatitis B-risicogroepen. Er blijken echter geen algemeen geldende succesfactoren aan te wijzen. Dat komt doordat de elf verslavingszorginstellingen het vaccinatieprogramma voor druggebruikers op uiteenlopende wijze hebben georganiseerd en uitgevoerd. Sommige instellingen voerden het vaccinatieprogramma zelf uit, bij andere bood de GGD de vaccinaties aan. Behalve verschillen tussen instellingen, blijken er ook grote verschillen binnen instellingen te bestaan. Wat werkt is afhankelijk van de specifieke regionale of lokale situatie en de manier waarop een instelling intern wordt aangestuurd. Vooral binnen geografisch grote instellingen die te maken hebben met meerdere GGD'en zijn er locaties die als 'eilandjes' opereren. Om de verslavingszorg toch handvatten te geven worden enkele aanbevelingen gegeven. Bijvoorbeeld met welk tijdpad de serie vaccinaties moeten worden toegediend en hoe wordt toegezien op een tijdige toediening van de vervolgvaccinaties. Voor het onderzoek zijn uitvoerders van het vaccinatieprogramma tussen april en juli 2011 geïnterviewd over hun ervaringen met het vaccinatieprogramma van de afgelopen jaren.

Uit het grootste onderzoek ooit naar resistentie bij patiënten besmet met het hepatitis B-virus (HBV) in Europa blijkt dat de helft van de patiënten bij wie HBV niet volledig door de behandeling wordt onderdrukt een resistent virus heeft. Dit komt doordat artsen in Europa nog steeds oude antivirale middelen voorschrijven, waardoor óók resistentie tegen moderne middelen kan ontstaan. De onderzoekers melden deze resultaten in de nieuwe uitgave van The Journal of Infectious Diseases, dat in deze week verscheen. In Europa zijn volgens de WHO circa 13 miljoen mensen chronisch geïnfecteerd met het hepatitis-B-virus (HBV). Deze patiënten krijgen vaak een ernstige vorm van leverontsteking en hebben een verhoogde risico op leverkanker. De eerste keus voor behandeling van chronische HBV-infectie is met behulp van antivirale geneesmiddelen. Het CAPRE-onderzoek (Combined Analysis of the Prevalence of drug-Resistant HBV in Europe) is uitgevoerd door de HEPVIR Working Group van de European Society for Translational Antiviral Research (ESAR), een internationaal samenwerkingsverband van onderzoekers dat wordt gecoördineerd vanuit het UMC Utrecht en het Erasmus MC. In het onderzoek, dat werd uitgevoerd in 17 Europese landen en Israël, waren 1.568 patiënten met chronische HBV-infectie opgenomen bij wie een behandeling met antivirale geneesmiddelen het virus niet volledig kon onderdrukken. Bij 52,7 procent van deze patiënten waren resistente virusstammen aanwezig. Dankzij de introductie van nucleos(t)ide analogen (NA’s) zijn er de laatste twee decennia enorme vorderingen gemaakt met de behandeling van chronische HBV-infectie. Langdurige behandeling met NA’s kan de vermenigvuldiging van het virus blijvend onderdrukken en de ontwikkeling van leverziekte stoppen. Bij behandeling met de eerste NA’s (lamivudine, telbivudine en adefovir) was er een hoge kans op het ontstaan van resistentie tegen de medicatie. Sinds de introductie van nieuwere NA’s (entecavir en tenofovir) is het gebruik van de oudere NA’s voor de behandeling van chronische HBV-infectie achterhaald. Onderzoek heeft aangetoond dat er zeer beperkte dan wel geen resistentie tegen deze nieuwere medicijnen voorkomt. Uit het CAPRE-onderzoek blijkt echter dat HBV-resistentie tegen medicatie onder Europese patiënten ondanks deze ontwikkelingen nog steeds een probleem vormt. Voordat de nieuwe medicijnen op de markt kwamen, werden veel Europese patiënten behandeld met de oudere NA’s, voornamelijk met lamivudine. Door behandeling met lamivudine kan echter ook resistentie ontstaan tegen entecavir, een van de twee nieuwere medicijnen. Viroloog en hoofdonderzoeker van de studie dr. Annemarie Wensing van het UMC Utrecht legt uit: “Tijdens het CAPRE-onderzoek was 34 procent van de patiënten die zowel met lamivudine als met entecavir werden behandeld geïnfecteerd met een tegen entecavir resistente virusstam. Voor deze patiënten is tenofovir de laatst beschikbare optie. Hoewel dit geneesmiddel doorgaans veilig is, kan het niet bij alle patiënten worden gebruikt. Voor patiënten met een nierziekte bijvoorbeeld is het middel meestal niet geschikt.” Het onderzoek toont ook aan dat de oudere NA’s nog steeds worden voorgeschreven in Europese landen waar de nieuwere NA’s slechts in beperkte mate verkrijgbaar zijn. De auteurs wijzen er met klem op dat de ontwikkeling van het resistente hepatitis B-virus alleen kan worden tegengehouden door met het gebruik van deze oudere, suboptimale geneesmiddelen te stoppen. Hermans LE, Svicher V, Pas SD, Salpini R, Alvarez M, Ben Ari Z, et al. Combined Analysis of the Prevalence of drug Resistant HBV in antiviral therapy Experienced patients in Europe (CAPRE). J Infect Dis 2015. doi: 10.1093/infdis/jiv363

Het toevoegen van een derde geneesmiddel - boceprevir - aan de huidige behandeling van hepatitis C verbetert de effectiviteit van de therapie [Lancet, e-publicatie 6 augustus 2010]. De huidige behandeling met peginterferon en ribavirine werkt bij minder dan de helft van de patiënten met chronische hepatitis-C-infectie. Toevoeging van de proteaseremmer boceprevir verhoogde de sustained virological response (ondetecteerbare hoeveelheid virusdeeltjes). Het onderzoek werd gedaan bij 520 hepatitis-C-patiënten uit de Verenigde Staten, Canada en Europa. Bron: PW 2010;145(35):31 + FUS

Het is belangrijk dat alle patiënten voor de start van de behandeling met rituximab (MabThera) gescreend worden op het hepatitis B-virus (HBV). Patiënten met een actieve hepatitis B-infectie dienen niet behandeld te worden met rituximab. Aanbevolen wordt om patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (geen actieve ziekte) door te verwijzen naar een deskundige op het gebied van leverziekten voor er begonnen wordt met de behandeling. Om HBV-reactivatie te voorkomen moeten deze patiënten volgens de gangbare medische standaarden gecontroleerd en behandeld worden. Dit schrijft de firma Roche Nederland B.V. in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar dermatologen, nefrologen, longartsen, klinisch immunologen en neurologen in de academische centra, oncologen, hematologen, reumatologen, hepatologen, ziekenhuisapothekers, relevante beroepsorganisaties en de betreffende specialisten in opleiding. Rituximab wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van non-hodgkinlymfoom (kanker van het lymfatische weefsel), chronische lymfatische leukemie (CLL, kanker van de B-lymfocyten, een soort witte bloedcellen) en reumatoïde artritis (een ziekte die ontsteking van de gewrichten veroorzaakt).

Anouk Urbanus: ‘Hepatitis C virus infection: spread and impact in the Netherlands’. In Nederland lopen hiv-positieve mannen die seks hebben met mannen de meeste kans op een infectie met het hepatitis C-virus (HCV). Voorheen waren dat injecterende druggebruikers en hemofiliepatiënten. Dit constateert Anouk Urbanus in haar onderzoek naar het voorkomen van HCV onder nieuwe en bekende risicogroepen. In haar onderzoek geeft ze aan voor welke groepen een gericht screeningsprogramma nodig is. Aanleiding voor het onderzoek was een rapport van de Gezondheidsraad uit 2004. De Raad adviseerde meer epidemiologisch onderzoek te verrichten naar HCV, omdat begin 2000 nieuwe en verbeterde behandelopties voor hepatitis C beschikbaar kwamen. Eerste generatie niet-westerse migranten in Nederland vormen de grootste groep met een bestaande HCV-infectie. Zij zijn veelal geïnfecteerd geraakt in hun land van herkomst. Daarnaast doen veel van de nog niet opgespoorde HVC-infecties zich voor onder mensen die in het verleden risico liepen op HCV (ooit een bloedtransfusie ondergaan, ooit drugs gespoten) en zichzelf niet als risicogroep zien. HCV-screeningsprogramma’s moeten zich richten op deze risicogroepen (hiv-positieve mannen die seks hebben met mannen, eerste generatie niet-westerse migranten en mensen die in het verleden risico hebben gelopen). Daarnaast concludeert Urbanus dat screenings- en preventieprogramma’s voor traditionele risicogroepen zoals injecterende druggebruikers gecontinueerd dienen te worden.

Joep de Bruijne: ‘Direct-acting antiviral therapy for chronic hepatitis C’. De studies in dit proefschrift geven meer inzicht in de veiligheid, toepasbaarheid en het werkingsmechanisme van nieuwe direct-acting antivirals voor de behandeling van chronische hepatitis C. Deze nieuwe generatie geneesmiddelen bezit een sterke antivirale activiteit waardoor meer patiënten een blijvende virale respons bereiken ten opzichte van de oude standaardbehandeling met peg-interferon en ribavirine. Wel blijkt dat er resistente virusvarianten ontstaan na behandeling met proteaseremmers (een van de nieuwe antivirale middelen) en dat dit kan leiden tot falen van de therapie. Tevens toonde De Bruijne aan dat het merendeel, maar niet alle, resistente virusvarianten verdwijnen na het staken van de therapie en dat patiënten succesvol kunnen worden herbehandeld met een vergelijkbare proteaseremmer.

Xiomara Thomas: ‘Virological aspects of acute and chronic hepatitis C virus infections’. Het virus dat hepatitis C veroorzaakt, is zeer variabel en daarom bijzonder ingewikkeld te bestrijden. Het is voor het immuunsysteem van het lichaam een uitdaging om het virus het lichaam uit te werken. Uit het onderzoek van Thomas blijkt dat er tegenwoordig betere therapieën zijn. Ook zijn er betere vooruitzichten op een vaccin.

Takkenberg behandelde ongeveer honderd chronische hepatitis-B-patiënten met een combinatie van peginterferon en adefovir – de huidige standaardbehandeling bestaat uit peginterferon of adefovir. Daarbij keek hij naar relevante voorspellende factoren zoals viral load, ofwel de hoeveelheid DNA van het hepatitis B virus, en naar HBsAg (een eiwit op het oppervlak van het virus). Bij twintig procent van de patiënten die negatief zijn voor HBsAg bleek het virus geklaard. Ter vergelijking: bij reguliere behandeling is dat slechts twee tot drie procent. Een laag HBsAg-gehalte correspondeerde bovendien met volledige genezing, iets wat voorheen niet was aangetoond.

Voedseloverdraagbare virussen kunnen vooral worden overgedragen via voedsel dat niet of nauwelijks is verhit. Voorbeelden zijn schelpdieren, verse groente en fruit en kant-en-klare producten, zoals belegde broodjes en salades. Om de bron van een voedselinfectie te kunnen achterhalen wordt onderzocht of op het voedsel en in de patiënt hetzelfde virus aanwezig is. Tot nu toe werd hiervoor bij de patiënt een ander stukje van het genetisch materiaal van het virus aangetoond dan bij het virus dat aanwezig is op voedsel of in water. Door deze werkwijze was het niet mogelijk om de aangetroffen virussen te vergelijken, waardoor de besmettingsbron niet kon worden vastgesteld. Uit onderzoek van het RIVM blijkt nu dat zowel voor hepatitis A-virus als voor rotavirus één stukje genetisch materiaal kan worden aangetoond in de drie soorten monsters. Dit maakt het eenvoudiger om de bronnen van voedselgerelateerde virusinfecties te achterhalen. Voor het onderzoek zijn de verschillende methoden vergeleken die momenteel worden gebruikt om de bronnen van voedseloverdraagbare virusinfecties op te sporen. Virusonderzoek wordt vaak gedaan met de moleculaire techniek PCR (polymerase chain reaction), waarmee een deel van het genetisch materiaal van een virus wordt aangetoond. Er zijn verschillende PCR's beschikbaar waarmee verschillende delen van het genetisch materiaal worden gedetecteerd. Vaak wordt eerst aangetoond óf en welk virus aanwezig is (detectie). Vervolgens wordt bepaald om welk type virus het gaat (typering). Voor het onderliggende onderzoek zijn van twee virussen, hepatitis A-virus en rotavirus, meerdere detectie- en typerings-PCR's vergeleken. Voor beide virussen is bepaald welk stukje genetisch materiaal het best met PCR kan worden aangetoond om het in de mens, op voedsel en in water te kunnen detecteren. Daarnaast is bekeken welk stukje genetisch materiaal het meest geschikt is om het type virus vast te stellen (typerings-PCR). Voor beide virussen bleek dat de detectie-PCR kleinere hoeveelheden virus kan aantonen dan de typerings-PCR. Hierdoor is het mogelijk dat bij een 'lage' besmetting van het voedsel wel kan worden aangetoond dat een bepaald virus aanwezig is, maar niet kan worden bepaald om welk type virus het gaat. Dit betekent dat mogelijk niet zeker kan worden gesteld of het virus in de patiënt identiek is aan het virus op het voedsel. Dan blijft het onduidelijk of het verdachte voedsel ook daadwerkelijk de bron is. Aanbevolen wordt de methoden om virussen in voedsel aan te tonen en te typeren, te verbeteren.

Anchalee Avihingsanon: ‘Non AIDS complications and treatment optimizations for HIV-1 infected Thai adult patients with and without TB or Hepatitis’ Veel patiënten met hiv zijn ook geïnfecteerd met hepatitis-B of tuberculose. Avihingsanon keek welke combinatietherapie het beste is voor deze patiënten. Ze deed onderzoek bij patiënten in Thailand. Haar onderzoek moet richting geven aan de lange-termijnzorg voor deze patiënten.

Een nieuw vaccin tegen infectie met hepatitis E lijkt veilig en effectief, zelfs bij onzorgvuldig gebruik. Dat zeggen onderzoekers van de universiteit van Xiamen (China). Mensen die met de voorgeschreven drie doses van het nieuwe vaccin HEV239 werden ingeënt, bleken na een jaar nog steeds goed te zijn beschermd tegen hepatitis E. Zelfs na slechts twee doses van het vaccin bleken mensen voldoende beschermd. Ernstige bijwerkingen van het vaccin worden niet gemeld. De ziekte word vooral overgedragen via voeding en drinkwater. Bij mensen met een leveraandoening en zwangere vrouwen kan de ziekte ernstige gevolgen hebben. Bron: The Lancet

Steeds meer mensen maken een reis naar de (sub)tropen. Hierdoor constateert men een toename van hepatitis A en hepatitis B pathologie. In dit artikel worden de pathofysiologie en profylaxe van deze virale aandoeningen besproken. Conclusie:

Promotie Anneloes Bohte: ‘Quantitative imaging of liver fat and fibrosis’. MRI is de meest nauwkeurige vorm van niet-invasieve beeldvorming voor het beoordelen van leververvetting (opslag van vet in levercellen door verstoring van de vetstofwisseling). MRI geeft daarbij betere resultaten dan CT-beelden en echografie. Bij de beoordeling van een andere leverziekte – fibrose, ofwel de ophoping van overmatig bindweefsel in littekenweefsel in de lever – geven twee beeldvormende technieken (Fibroscan en MRI-elastografie) even goede resultaten. Als je één van deze twee technieken gebruikt, kan bij tweederde van de patiënten met virale hepatitis een biopt (afname van een weefselmonster) achterwege blijven. Zo’n invasieve leverbiopt verhoogt onder andere de kans op bloedingen of infecties. Bovendien wordt maar een klein stukje lever onderzocht; dit is niet altijd representatief voor de lever als geheel. Met niet-invasieve beeldvormende technieken kan wel de hoeveelheid levervet of verlittekening (fibrose) in de gehele lever worden vastgesteld.

Volgens Irene Veldhuijzen, infectieziekten-epidemioloog bij GGD Rotterdam, helpt een tijdige opsporing van hepatitis B bij de preventie van leverziekten. Velthuizen verrichtte het onderzoek in het kader van haar profeschrift waarop ze later dit jaar hoopt te promoveren aan de Erasmus Universiteit.

Het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE, België) onderzocht in samenwerking met een aantal specialisten van leverziekten de evolutie en de behandelingsmogelijkheden van chronische hepatitis B. De laatste jaren zijn nieuwe virusremmers op de markt gekomen die sinds kort ook worden terugbetaald. Deze dienen dikwijls levenslang te worden ingenomen. Het doel van de behandeling is het vermijden van ernstige verwikkelingen van de infectie op langere termijn, zoals levercirrose en leverkanker. De werkzaamheid en veiligheid van deze geneesmiddelen zijn gekend op korte termijn, maar nog niet bij langdurige inname. In afwachting van deze gegevens blijft het voorlopig moeilijk om in te schatten of de kostprijs opweegt tegen de nog te behalen gezondheidswinst.

Er is een risico op vertraagde hartslag (ernstige bradycardie) en hartritmestoornis (hartblok) bij gelijktijdig gebruik van Harvoni (sofosbuvir/ledipasvir) of Daklinza (daclatasvir) met Sovaldi (sofosbuvir) in combinatie met amiodaron. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) ontraadt deze geneesmiddelen gelijktijdig te gebruiken. Er zijn in Europa acht meldingen van ernstige hartproblemen bij gebruik van deze geneesmiddelen in combinatie met amiodaron. Het geneesmiddel amiodaron bevordert een regelmatige hartslag. Harvoni en de combinatie Daklinza met Sovaldi worden gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Deze geneesmiddelen zijn in 2014 in Europa geregistreerd. Het is onbekend hoeveel patiënten amiodaron gelijktijdig met sofosbuvir/ledipasvir of met sofosbuvir en daclatasvir hebben gebruikt. Het is daarom niet mogelijk aan te geven hoe groot het risico op ernstige hartproblemen is. Aanbevolen wordt om amiodaron alleen voor te schrijven bij patiënten die sofosbuvir/ledipasvir of een combinatie van sofosbuvir en daclatasvir gebruiken, als andere middelen die de hartslag vertragen niet gebruikt kunnen worden. Als patiënten deze geneesmiddelen gelijktijdig gebruiken, is nauwkeurige controle in een ziekenhuis noodzakelijk. De uitgebreide productinformatie voor arts en apotheker (SmPC) en bijsluiter worden aangepast. Dit schrijven de firma’s Bristol-Myers Squibb B.V. en Gilead Sciences in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico-informatie is in overleg met het CBG en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar MDL artsen (i.o.) en verpleegkundig specialisten, infectiologen (i.o.) en verpleegkundig specialisten, cardiologen (i.o.) en ziekenhuisapothekers (i.o.).

De Stichting HIV Monitoring meldt dat één op de twintig hiv-geïnfecteerde patiënten die in Nederland in zorg zijn momenteel chronisch geïnfecteerd is met het hepatitis C-virus (HCV), en een verhoogd risico loopt op het ontwikkelen van chronische leverziekte en leverkanker. Een toenemend aantal hiv-patiënten is de afgelopen jaren behandeld met de tot voor kort geldende standaard behandeling voor HCV. Die behandeling gaat gepaard met veel bijwerkingen en is beperkt effectief. Als gevolg hiervan is een groot aantal patiënten met hiv in zorg nog niet of nog niet met succes behandeld voor hun chronische HCV co-infectie. Twee nieuwe middelen tegen HCV zijn begin 2012 geïntroduceerd. Toevoeging van deze middelen aan de reeds bestaande behandeling gaf weliswaar een grotere maar nog steeds onvoldoende kans op genezing van HCV. Bovendien gaat ook het gebruik van deze nieuwe middelen nog steeds gepaard met belastende bijwerkingen. Diverse nieuwere behandelingen met een zeer hoge kans op genezing van HCV en weinig bijwerkingen worden momenteel ontwikkeld. De beschikbaarheid van dergelijke behandelingen voor klinische toepassing wordt met spanning afgewacht. De hoop is dat deze nieuwe behandelingen sterk zullen bijdragen aan het verminderen van het aantal toekomstige gevallen van chronische leverziekte, leverkanker, en de kans voor mensen met hiv om hieraan te overlijden. ____________________

Het aantal reizigers naar verre bestemmingen dat naast de foto"s ook een ziekte mee terug neemt naar Nederland groeit gestaag. Buikklachten worden het meest frequent gemeld. Daarna komen op een gedeelde tweede plaats koorts en algemene malaise. De laatste grote groep wordt gevormd door de huidafwijkingen. Het is mogelijk om een

Net als bacteriën kunnen virussen in voedsel risico’s vormen voor de volksgezondheid. Over virussen is echter minder bekend. Het RIVM heeft daarom in kaart gebracht welke kennis beschikbaar is of juist ontbreekt om de volksgezondheidsrisico’s te kunnen schatten (risicoprofiel). Hiervoor zijn drie virussen uitgelicht die via voedsel naar mensen kunnen worden overgedragen: hepatitis A-virussen in schelpdieren, norovirussen op verse groenten en fruit, en hepatitis E-virussen in varkensvlees. De inventarisatie is in opdracht van de Nederlandse Voedsel- en Warenautoriteit gemaakt. Algemene bevindingen In het algemeen blijkt dat het tot nu toe lastig is om het aantal virussen op producten op een betrouwbare manier te kunnen schatten. Dit komt gedeeltelijk omdat de methoden om de virussen aan te tonen sterk verschillen. Om de gezondheidsrisico’s te kunnen inschatten is kennis over het aantal virussen juist nodig. De kans dat iemand ziek wordt is namelijk groter naarmate het aantal producten dat besmet is groter is, of wanneer het aantal virussen per product hoger is. De tekortkomingen van de methoden worden in dit rapport aangegeven en enkele aanbevelingen worden gedaan om de berekeningen van het aantal virussen realistischer te maken. Verder is geïnventariseerd welke factoren de kans vergroten dat voedsel besmet raakt tijdens de productie of de verwerking ervan. Bij rauwe of kwetsbare producten, zoals oesters, of verse groenten en fruit, is het immers niet mogelijk om de virussen eenvoudig onschadelijk te maken door voedsel te koken. Bevindingen onderzochte virussen Specifieker is het bij het norovirus belangrijk te achterhalen hoeveel virussen op groente en fruit terechtkomen via het irrigatiewater. Een andere mogelijke bron is via de handen of gereedschap tijdens de oogst en verwerking. Voor het hepatitis E-virus is het van belang te weten hoeveel varkens tijdens de slachtfase de infectie doormaken en zo besmette producten leveren. Als zij de hepatitis E-infectie eerder doormaken, is de besmetting voorbij en vormt dit geen risico meer voor de consument. Ook is inzicht nodig in de aantallen hepatitis E-virussen per product. Wat de schelpdieren betreft, is het relevant om te weten hoeveel virussen in het oppervlaktewater zitten waarin ze worden gekweekt, en in welke mate deze virussen in de schelpdieren achterblijven.

Het aantal mensen dat jaarlijks leverkanker krijgt, is de afgelopen twintig jaar meer dan verdubbeld van 171 in 1992 naar 364 in 2009. De toename is mogelijk te verklaren door een betere screening van patiënten die risico lopen. Het risico op leverkanker is verhoogd bij patiënten die overmatig alcohol gebruiken en bij patiënten met een hepatitis B- of C-virusinfectie. Dat blijkt uit onderzoek van arts-onderzoeker Carlijn Witjes die op 10 oktober op haar onderzoek promoveert. Mensen met een hepatitis B of C-besmetting en mensen met een beschadigde lever als gevolg van alcoholgebruik lopen een verhoogd risico op leverkanker. Patiënten met hepatitis worden, mits zij onder behandeling zijn voor hun besmetting, met een echografie van de lever regelmatig gescreend op leverkanker. Want hoe eerder leverkanker wordt ontdekt, hoe beter de vooruitzichten. Bij relatief veel patiënten wordt de ziekte echter pas in een laat stadium ontdekt. De kans op overleving is daardoor gemiddeld relatief klein: slechts vijftien procent van de gehele patiëntengroep is na vijf jaar nog in leven. Dat sterftecijfer kan omlaag, meent Carlijn Witjes. ,,Er is winst te behalen door goede voorlichting te geven over de risico’s op leverkanker aan mensen met hepatitis B en C. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat naar schatting tien procent van de Chinese Rotterdammers besmet is met hepatitis B. Als zij zich geregeld zouden laten screenen bij een Maag-, Darm-, en Leverarts, zou leverkanker in een vroeger stadium kunnen worden opgespoord.’’ Verder is het van groot belang dat bij afwijkingen aan de lever snel wordt doorverwezen naar centra waar multidisciplinaire behandelteams werken. ,,In multidisciplinaire teams zoals dat van het Erasmus MC kunnen dikwijls het snelst de beste diagnoses en behandelstrategieën worden bepaald.’’

Breaking the chain of transmission. Immunisation and outbreak investigation’. Sommige groepen migranten en mannen die seks hebben met mannen (MSM) kunnen baat hebben bij gerichte screening en/of vaccinatie tegen hepatitis A en hepatitis B. Dit blijkt uit het proefschrift van Whelan naar de epidemiologische achtergronden van een aantal infectieziekten. Ze keek naar zowel primaire preventie (gericht op het voorkomen van besmetting voordat blootstelling heeft plaatsgevonden, bijvoorbeeld door vaccinatie) als naar secundaire preventie (na blootstelling, bijvoorbeeld via vroegopsporing of profylaxe). De verspreiding van infectieziekten is een dynamisch proces. Risicofactoren voor blootstelling aan een ziekteverwekker kunnen veranderen, maar ook vaccinatieprogramma’s en de samenstelling van de bevolking (door migratie) zijn van invloed. Hepatitis B blijkt veel vaker voor te komen onder migranten dan in de van oorsprong Nederlandse populatie: bij eerste generatie drie keer en bij de tweede generatie tweemaal zo vaak. Whelan adviseert gerichte screening en vaccinatie. Dat gebeurt al bij een andere risicogroep: MSM, en die aanpak heeft vruchten afgeworpen. Wat hepatitis A betreft: het aantal besmettingen in Amsterdam vertoont elk jaar een piek na de zomervakantie. Dit komt doordat veel migrantenkinderen in de zomer op bezoek gaan in het land van oorsprong van hun ouders; daar is hepatitis A vaak endemisch. Sinds vijftien jaar organiseert de GGD Amsterdam daarom elk jaar voor de zomervakantie een vaccinatiecampagne onder de betreffende kinderen. Dit lijkt succesvol: het aantal meldingen van acute infecties daalt. Whelan adviseert door te gaan zolang de ziekte endemisch blijft in bijvoorbeeld Marokko en Turkije. Wel constateert ze dat het gebruikte vaccin beter lijkt te werken bij jongeren dan bij mensen ouder dan 40.

Geneesmiddelenbeoordelingscomité CHMP heeft een positief advies gegeven voor handelsvergunningen voor de volgende geneesmiddelen. Dit brengt het totale aantal geneesmiddelen dat door de CHMP in 2016 is goedgekeurd op 81.

Positief advies voor voorwaardelijke handelsvergunning

Alecensa (alectinib), is een remmer van het anaplastisch lymfoomkinase (ALK) en is bestemd voor de behandeling van patiënten met ALK-positieve, gevorderde niet-kleincellig longkanker, voorheen behandeld met crizotinib.

Positieve adviezen voor handelsvergunningen (in alfabetische volgorde)

·         Ledaga (chlormethine), is een alkylerend geneesmiddel en bestemd voor de behandeling van patiënten met cutaan T-cellymfoom, type mycosis fungoïdes.

·         Lifmior (etanercept) is een biosimilar van Enbrel en bestemd voor de behandeling van patiënten met reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, axiale spondyloartritis, niet-radiografische axiale spondyloartritis, plaque psoriasis en plaque psoriasis bij kinderen.

·         Olumiant (baricitinib) is een Janus kinase (JAK) remmer. Het is bestemd voor de behandeling van matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis bij volwassen patiënten die onvoldoende reageren op, of die intolerant zijn voor een of meer disease modifying anti-reumatische drugs. Olumiant kan gegeven worden als monotherapie of in combinatie met methotrexaat.

·         Truxima (rituximab), is een biosimilar van MabThera en bestemd voor de behandeling van patiënten met non-Hodgkin lymfoom, chronische lymfatische leukemie, reumatoïde artritis, granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis.

·         Vihuma (simoctocog alfa), is een recombinante factor VIII en bestemd voor de preventie en behandeling van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren tekort aan factor VIII).

·         Zinplava (bezlotoxumab), is een humane monoklonale antistof van de IgG1/kappa isotype onderklasse met een hoge affiniteit voor Clostridium difficile. Het is bestemd voor de preventie van recidiverende infecties met Clostridium difficile bij volwassenen wanneer er sprake is van een hoog risico op een recidief.

Aanpassing therapeutische indicaties

De CHMP adviseerde positief over de volgende aanpassingen van de indicaties:

·         Ameluz (5-aminolevulinic acid) is een antineoplasticum. Het is nu ook bestemd voor de behandeling van een superficiaal en/of nodulair basaalcel carcinoom, dat niet geschikt is voor andere beschikbare behandelingen door de mogelijk aan de behandeling gerelateerde morbiditeit en slechte cosmetische resultaten.

·         Cinryze is een C1-remmer en nu ook bestemd voor de behandeling en pre-procedure preventie van angio-oedeemaanvallen bij kinderen vanaf 2 jaar met hereditair angio-oedeem (HAE). Daarnaast is het bestemd voor routinepreventie van angio-oedeemaanvallen bij kinderen vanaf 6 jaar met ernstige en recidiverende aanvallen van hereditair angio-oedeem (HAE) die geen orale preventiebehandelingen verdragen of er onvoldoende door beschermd worden, of patiënten die ontoereikend worden behandeld met herhaalde acute behandeling.

·         Ilaris (canakinumab) is een interleukineremmer en nu ook bestemd voor de behandeling van Familiaire mediterrane koorts in combinatie met colchicine wanneer dit mogelijk is.

·         Jardiance (empaglifozin) is een SGLT2 remmer. Op basis van de resultaten van de EMPA-REG studie is de indicatie enigszins verbreed en de resultaten van de studie staan beschreven in sectie 5.1 van de productinformatie.

·         Jentadueto (linagliptin met metformine) is een DPP4 remmer in combinatie met metformine en kan nu ook gebruikt worden in combinatie met empaglifozine.

·         Keytruda is een PD-L1 remmend antilichaam en nu bestemd als monotherapie voor de eerste lijn behandeling van uitgezaaide niet-kleincellig longkanker bij volwassenen van wie de tumor PD-L1 tot expressie brengt met een ≥50% tumor deel score (TPS) score zonder EGFR of ALK positieve mutaties in de tumor.

·         Tivacy (dolutegravir) is een integraseremmer en nu ook bestemd, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, voor de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-infectie) bij kinderen vanaf 6 jaar.

·         Trajenta (linagliptin) is een DPP-4-remmer en kan nu ook gebruikt worden in combinatie met empaglifozine.

·         Votubia (everolimus) is een selectieve mTOR- remmer en nu ook bestemd voor de aanvullende behandeling van patiënten van 2 jaar en ouder bij wie therapieresistente partieel-beginnende insulten, met of zonder secundaire generalisatie, zijn geassocieerd met het tubereuze sclerose complex.

Start herbeoordeling Micro Therapeutic Research Labs, India

Het Europees geneesmiddelenagentschap European Medicines Agency (EMA) is een herbeoordeling gestart van medicijnen waarvoor studies zijn uitgevoerd door het Indiase bedrijf Micro Therapeutic Research Labs op twee plaatsen in India. Aanleiding voor de herbeoordeling zijn resultaten van een inspectie. Hieruit is naar voren gekomen dat er bij bepaalde onderdelen van het onderzoek niet volgens de richtlijnen (zogenaamde Good Clinical Practices) is gewerkt. Dit roept vragen op over de betrouwbaarheid van de studies die zijn gebruikt voor het aanvragen van een handelsvergunning.

Uitkomst van beoordeling van direct werkende antivirale middelen

De CHMP heeft de aanbeveling van de PRAC overgenomen om alle patiënten op hepatitis B te screenen voordat zij starten met de behandeling met direct werkende antivirale middelen voor hepatitis C. Patiënten die zowel een hepatitis B als C-infectie hebben, moeten gecontroleerd en behandeld worden volgens de huidige klinische richtlijnen. Deze maatregelen zijn bedoeld om het risico op reactivering van hepatitis B door direct werkende antivirale middelen te verkleinen.

Intrekking van aanvragen

De aanvragen voor handelsvergunningen van de volgende producten zijn ingetrokken:

·         Cavoley (pegfilgrastim) en Efgratin (pegfilgrastim), beide generieke aanvragen met als referentieproduct Neulasta.

·         Graspa (eryaspase) bestaat uit rode bloedcellen die asparaginase bevatten voor de behandeling van patiënten met acute lymfatische leukemie na ofwel recidiverende of gefaalde eerste lijn behandeling, ofwel met overgevoeligheid voor asparaginase.

·         Kepnetic (aceneuraminezuur), een substraat replacement therapie van siaalzuur en bestemd voor langetermijn behandeling van volwassen patiënten met GNE Myopathie.

Een verzoek om uitbreiding van de indicatie van Arzerra (ofatumumab) in een nieuwe combinatie met bendamustine, bestemd voor de behandeling van gerecidiveerde chronische lymfatische leukemie, is ingetrokken.

Dit is besproken in de bijeenkomst van de CHMP (Commitee for Medicinal Products for Human Use) van het Europese geneesmiddelenagentschap EMA van 12-15 december 2016. Nederland is in dit comité vertegenwoordigd door twee medewerkers van het CBG.

Bron: CBG

Jannie van der Helm: ‘International epidemiological studies on HIV, HCV, and STI’. Zeer sporadisch worden mensen die besmet raken met hiv niet ziek. Dit is een van de vele conclusie uit het proefschrift van Van der Helm waar ze internationale epidemiologische studies naar hiv, hepatitis C-virus en andere soa’s, alsmede de kwaliteit van testen heeft onderzocht. Doel was de verspreiding en ziektelast van deze infecties te verminderen. Ze stelt dat de bevinding dat sommige patiënten met hiv niet ziek worden waardevolle informatie kan opleveren voor de ontwikkeling van een vaccin tegen de ziekte aids. Ook keek ze naar de besmetting van hiv-positieve homomannen met hepatitis C virus, dat tot ernstige leverschade kan leiden. Deze ziekte kwam in deze groep na 2002 sterk op en de kans op problemen met hiv is groter als de patiënt ook is besmet met hepatitis C. Van der Helm adviseert dat hiv-positieve patiënten met veel risicocontacten ook regelmatig getest moeten worden op hepatitis C. Een ander van het proefschrift behandelt de besmetting met chlamydia en sneltest hiervoor. De door de fabrikant geclaimde gevoeligheid van de test voldeed niet, vooral bij patiënten met weinig bacteriën. Ten slotte blijkt een zelf afgenomen rectaal uitstrijkje om chlamydia vast te stellen even goed te zijn als wanneer een verpleegkundige het uitstrijkje afneemt. De patiënten stellen het op prijs dit zelf te kunnen doen.

Net als in voorgaande jaren lag in 2010 de gemiddelde deelname aan alle vaccinaties uit het Rijksvaccinatieprogramma landelijk gezien ruim boven de ondergrens van 90 procent. Voor de BMR-vaccinatie houdt de WHO een iets hogere ondergrens aan, van 95 procent, om mazelen wereldwijd uit te kunnen roeien. Deze ondergrens is wel voor de eerste vaccinatieronde (zuigelingen) behaald, maar niet voor de tweede vaccinatie (9-jarigen). Hierdoor is in Nederland een uitbraak van mazelen niet uitgesloten.
Dit blijkt uit een rapport van het RIVM over de vaccinatiegraad in Nederland in 2010. Het betreft gegevens over zuigelingen die zijn geboren in 2007, kleuters geboren in 2004 en schoolkinderen geboren in 1999. Voor zuigelingen lag de deelname aan de BMR-, Hib- en meningokokken C-vaccinatie op 96 procent, aan de DKTP-vaccinatie op 95 procent, en aan de pneumokokkenvaccinatie op 94 procent. De deelname aan de hepatitis B-vaccinatie onder kinderen van wie een of beide ouders is geboren in een land waar hepatitis B veel voorkomt, is verder toegenomen. Extra aandacht blijft nodig voor de hepatitis B-vaccinatie voor kinderen van moeders die drager zijn van hepatitis B. Kinderen die op jonge leeftijd worden besmet met dit virus hebben namelijk een groter risico drager van dit virus te worden en op de lange termijn op leveraandoeningen. Vrijwillige vaccinatie in Nederland leidt tot een hoge vaccinatiegraad. Dat is niet alleen nodig om zo veel mogelijk mensen individueel te beschermen maar ook om de bevolking als geheel te beschermen tegen uitbraken van infectieziekten (groepsimmuniteit). Continue aandacht en gezamenlijke inspanning van alle partijen die bij het Rijksvaccinatieprogramma zijn betrokken, blijft nodig om de Nederlandse kinderen tijdig en volledig te vaccineren.

Het is mogelijk om met methylering op viraal DNA, de activiteit van virusgenen in een cel te remmen. Dat toont Julio Rendon Londono aan in zijn proefschrift. Hij laat zien dat DNA methylering hiermee niet alleen interessant is als onderzoeksinstrument, maar dat het mogelijk ook als strategie kan worden ingezet om virusinfecties te controleren.Virussen zijn lastig te bestrijden als ziekteverwekker, omdat zij zich verstoppen in cellen van mensen. De virussen laten DNA achter in de cel, waardoor lichaamscellen eiwitten gaan maken die bij het virus horen. Bij een occulte Hepatitis B infectie is de infectie niet duidelijk waarneembaar. Rendon Londono concludeert dat occulte hepatitis B infectie vooral voorkomt bij patiënten met cryptogene leverziekte of hepatitis C infecties. Rendon Londono gebruikte vervolgens epigenetica om de (latere) effecten van de virusinfectie in levercellen te verminderen. Epigenetica bestudeert veranderingen op het DNA en op de eiwitten waar het DNA omheen gewikkeld zit. Deze epigenetische modificaties bepalen de activiteit van genen. In plaats van het DNA zelf te veranderen, kan de activiteit van het DNA veranderen door de epigenetische modificaties aan te passen. Eén van de manieren om dat te doen is methylering van het DNA door CRISPR/dCas9. Hiermee zijn genen heel gericht uit of aan te schakelen. Rendon Londono toont aan dat methylering van bepaalde plekken in het DNA het effect van virus-DNA kan verminderen. De methode zou een krachtige tool kunnen zijn in het bestrijden van virusinfecties. Julio Rendon Londono (1984) studeerde Biologie aan de universiteit van Medelin, Colombia. Zijn onderzoek is uitgevoerd bij de afdeling Medische Biologie en Pathologie, UMCG en valt binnen onderzoeksprogramma DARE (Damage and Repair in Cancer Development and Cancer Treatment) van onderzoeksinsituut CRCG . Het onderzoek werd gefinancierd door ATTP. De titel van het proefschrift luidt Genetic characterizations and epigenetic interference to better understand and fight occult Hepatitis B virus infection.

Bron: RUG

Bij patiënten die ibrutinib (Imbruvica) gebruiken en eerder een infectie hebben gehad met het hepatitis B-virus (HBV), kan het virus weer actief worden. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) adviseert daarom artsen om hun patiënten voorafgaand aan de behandeling met ibrutinib te testen op HBV. Ibrutinib is een in 2014 toegelaten geneesmiddel voor de behandeling van verschillende soorten bloedkanker bij volwassenen: mantelcellymfoom (MCL), chronische lymfatische leukemie (CLL) en de ziekte van Waldenström (WM). Het middel wordt pas ingezet als de kanker is teruggekomen of niet reageert op andere behandelingen. Advies aan artsen Test patiënten op een HBV-infectie vóór aanvang van de behandeling met ibrutinib; Consulteer een hepatoloog bij patiënten met een positieve hepatitis B-serologie, vóór aanvang van de behandeling met ibrutinib; Monitor patiënten met een positieve hepatitis B-serologie die ibrutinib nodig hebben, om reactivatie van het HBV-virus te voorkomen. De samenvatting van de productinformatie (SmPC) en de bijsluiter van Imbruvica worden overeenkomstig aangepast. De firma Janssen-Cilag B.V. heeft over dit onderwerp een brief verstuurd, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico-informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar hematologen (internist-hematologie), oncologen (internist-oncologie) en ziekenhuisapothekers (plus alle genoemde zorgverleners in opleiding). Het signaleren en analyseren van bijwerkingen gedurende de gehele levenscyclus van een geneesmiddel wordt geneesmiddelenbewaking of farmacovigilantie genoemd. Dit is een kerntaak van het CBG. In geval van urgente en/of belangrijke veiligheidsissues worden medische beroepsbeoefenaren door middel van een DHPC op de hoogte gebracht.

Bron: CBG

Het RIVM, verantwoordelijk voor het Rijksvaccinatieprogramma, keek onlangs terug op de afgelopen jaren. In 2011 is een nieuw vaccin ingevoerd, dat kinderen beschermt tegen meer typen pneumokokken. Het is nog te vroeg om daar nu al een effect van te zien. Het aantal meldingen van acute hepatitis B-infecties is nog nooit zo laag geweest, sinds de ontdekking van het virus in de vorige eeuw. Met de invoering in 2011 van hepatitis B-vaccinatie voor alle kinderen hoopt het RVP meer hepatitis B te voorkomen. Vóór 2011 kregen alleen bepaalde risicokinderen deze vaccinatie. In 2012 heerste wel een kinkhoestepidemie, zowel onder jonge kinderen als volwassenen. Het kinkhoestvaccin lijkt bij kinderen vanaf acht jaar minder effectief te worden, zegt het RIVM.

Het is belangrijk dat alle patiënten voor de start van de behandeling met rituximab (MabThera) gescreend worden op het hepatitis B-virus (HBV). Patiënten met een actieve hepatitis B-infectie dienen niet behandeld te worden met rituximab. Aanbevolen wordt om patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (geen actieve ziekte) door te verwijzen naar een deskundige op het gebied van leverziekten voor er begonnen wordt met de behandeling. Om HBV-reactivatie te voorkomen moeten deze patiënten volgens de gangbare medische standaarden gecontroleerd en behandeld worden. Dit schrijft de firma Roche Nederland B.V. in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar dermatologen, nefrologen, longartsen, klinisch immunologen en neurologen in de academische centra, oncologen, hematologen, reumatologen, hepatologen, ziekenhuisapothekers, relevante beroepsorganisaties en de betreffende specialisten in opleiding. Rituximab wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van non-hodgkinlymfoom (kanker van het lymfatische weefsel), chronische lymfatische leukemie (CLL, kanker van de B-lymfocyten, een soort witte bloedcellen) en reumatoïde artritis (een ziekte die ontsteking van de gewrichten veroorzaakt).

De Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) en de Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh) hebben in hun maandelijkse vergaderingen de onderstaande adviezen gegeven.

De CHMP is het geneesmiddelenbeoordelingscomité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) is vertegenwoordigd. De CMDh is een Europees besluitvormend orgaan dat verantwoordelijk is voor het goed functioneren van de Wederzijdse erkennings- en Decentrale procedures. Verder worden ook alle nationaal geregistreerde producten besproken die op grond van potentieel ernstig risico voor de volksgezondheid zijn doorverwezen naar het geneesmiddelenbewakingscomité Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) voor discussie.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

• Vynfinit (vintafolide, een oncolyticum), weesgeneesmiddel voor de behandeling van platina-resistent ovariumcarcinoom met expressie van foliumzuurreceptoren op de tumoren. . Het kan in combinatie met de diagnostica Folcepri (etarfolatide) en Neocepri (folinezuur) worden gegeven ter visualisatie van de foliumzuurreceptor. Het betreft een handelsvergunning om een geneesmiddel in een vroeg stadium van de ontwikkeling beschikbaar te stellen voor een levensbedreigende aandoening, op voorwaarde dat er aanvullende data verzameld wordt.


• Sylvant (siltuximab, een monoklonaal antilichaam), weesgeneesmiddel voor de behandeling van de multicentrische vorm van de ziekte van Castleman.


• Entyvio (vedolizumab, een monoklonaal antilichaam), voor de behandeling van Colitis Ulcerosa en de ziekte van Crohn.


• Jardiance (empagliflozine, een natrium-glucose co-transporter-2-remmer (SGLT-2-remmer)), voor de behandeling van diabetes mellitus type II.


• Olysio (simeprevir, een hepatitis C protease remmer), voor de behandeling van chronische hepatitis C in combinatie met andere geneesmiddelen.

Aanpassingen indicaties

CHMP adviseerde positief over de volgende indicatie-aanpassingen:

• Pegasys (peginterferon alfa-2a), dient gebruikt te worden in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C bij patiënten met gecompenseerde leverziekte.


• Tresiba (insuline degludec), mag nu ook gebruikt worden in combinatie met een GLP-1-receptor agonist bij patiënten met diabetes mellitus type II.


• Victoza (liraglutide), mag nu ook gebruikt worden in combinatie met insuline.

Diacereïne

De CMDh adviseert op basis van een meerderheidsstandpunt om het gebruik van diacereïne te beperken. Hiermee onderschrijft de CMDh de aanbevelingen van de PRAC. Het advies wordt nu voor verdere besluitvorming voorgelegd aan de Europese Commissie. Diacereïne is een geneesmiddel voor de behandeling van artrose  en is niet in Nederland geregistreerd.

Influenza vaccin 2014-2015

De CHMP heeft de aanbevelingen voor de Europese Unie ten aanzien van de samenstelling van de influenzavaccins overgenomen. Deze aanbevelingen hebben betrekking op de virusstammen die vaccins voor de preventie van seizoensgriep 2014-2015 dienen te bevatten.

Meer informatie

• Raadpleeg de originele berichtgeving (in het Engels) op de EMA website en CMDh website

Geneesmiddelenbeoordelingscomité CHMP adviseert positief over het verlenen van handelsvergunningen voor 6 geneesmiddelen, waaronder 2 geneesmiddelen voor  een chronische infectie met het hepatitis C-virus.

Positieve adviezen voor handelsvergunningen (in alfabetische volgorde)

• Fotivda (tivozanib) is een vasculair endotheel groeifactor receptor (VEGFR) kinase remmer en bestemd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met gevorderde niercelkanker. Ook is het middel bestemd voor volwassen patiënten met ziekteprogressie na één eerdere behandeling met cytokine therapie voor gevorderde niercelkanker en die niet eerder behandeld zijn met een VEGF en mTOR remmer.


• Kisqali (ribociclib) is een cycline-afhankelijk kinase 4 en 6 (CDK4/6) remmer en in combinatie met een aromatase remmer bestemd voor de behandeling van postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptor (HR) positieve, humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) negatieve lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker als initiële endocrien-gebaseerde therapie.


• Mavenclad (cladribine) is een purine-analoog en bestemd voor de behandeling van zeer actieve relapsing multiple sclerose vastgesteld door klinische testen of beeldvormende technieken. 


• Maviret (glecaprevir / pibrentasvir) en Vosevi (sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir) zijn nieuwe combinatiebehandelingen bestemd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC). Beide geneesmiddelen zijn beoordeeld volgens de versnelde beoordelingsprocedure van de EU.


• Imraldi ((biosimilar van Humera, adalimumab) is bestemd voor de behandeling van patiënten met reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis, axiale spondyloartritis, artritis psoriatica, psoriasis, plaque psoriasis bij kinderen, hidradenitis suppurativa, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en uveïtis.

Aanpassing therapeutische indicaties (in alfabetische volgorde)

Er zijn positieve adviezen gegeven over de uitbreiding van de indicaties voor:

• Faslodex (fulvestrant) is een oestrogeenreceptorantagonist en nu ook bestemd voor de behandeling van postmenopauzale vrouwen met oestrogeenreceptor positieve, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker die eerder niet behandeld zijn met endocriene therapie.


• Harvoni (sofosbuvir / ledipasvir acetonsolvaat) is een combinatie van een NS5A remmer en een NS5B polymerase remmer en nu ook bestemd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij adolescenten (12 tot 18 jaar).


• Kaletra (lopinavir en ritonavir) is een combinatie van twee proteaseremmers en bestemd voor de behandeling van met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1) en nu ook bestemd voor de behandeling van kinderen ouder dan 14 dagen. 


• Mimpara (cinacalcethydrochloride) is een calcium regulator en nu ook bestemd voor de behandeling van secundaire hyperparathyreoïdie (HPT) bij kinderen vanaf 3 jaar met ernstig nierfalen (End-Stage Renal Disease; ESRD) die gedialyseerd worden.


• Orencia (abatacept) is een immunosupressivum en nu ook bestemd voor, alleen of in combinatie met MTX , de behandeling van actieve psoriatische artritis onvoldoende reagerend op DMARD-therapie, waaronder MTX, en voor wie extra systemische therapie voor psoriatische huidletsels niet noodzakelijk is.


• Soliris (eculizumab) is een gehumaniseerd monoklonaal IgG2/4k antichaam en nu ook bestemd voor refractaire gegeneraliseerde myasthenia gravis (gMG) bij patiënten die anti-acetylcholine receptor (AChR) antilichaam positief zijn.


• SonoVue (zwavelhexafluoride) is een echocardiografisch contrastmiddel en nu ook bestemd voor gebruik in ultrasonografie bij pediatrische patiënten tot 18 jaar om een vesicoureterale reflux te detecteren.


• Stivarga (regorafenib) is een brede kinase remmer en nu ook bestemd als monotherapie voor de behandeling van patiënten met hepatocellulair carcinoom die eerder zijn behandeld met sorafenib.


• Victoza (liraglutide) is een GLP-1 analoog bestemd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2. Op basis van de resultaten van de LEADER-studie is de indicatie enigszins gewijzigd. De resultaten van de studie staan beschreven in sectie 5.1 van de productinformatie.

Intrekking van aanvragen

De aanvragen voor een handelsvergunning voor Elmisol (levamisol) en Zafiride (NGR-menselijke tumornecrosefactor alfa) zijn ingetrokken.

Elmisol zou bestemd zijn voor de behandeling van een steroïd gevoelig nefrotisch syndroom (SSNS) bij kinderen en adolescenten van 2 jaar tot 18 jaar.

Zafiride zou bestemd zijn voor de behandeling van gevorderde maligne pleuramesothelioom, een kanker van het longvlies die meestal wordt veroorzaakt door blootstelling aan asbest.

Uitkomst herbeoordeling Symbioflor 2

De CHMP concludeerde dat Symbioflor 2 gebruikt kan blijven worden voor de behandeling van prikkelbare darm syndroom bij volwassenen. Het geneesmiddel dient echter niet breder te worden gebruikt voor de behandeling van functionele gastro-intestinale aandoeningen. Deze groep aandoeningen met verschillende oorzaken vergen een andere behandelingsaanpak.

Dit is besproken in de bijeenkomst van de CHMP (Commitee for Medicinal Products for Human Use) van het Europese geneesmiddelenagentschap EMA van 19-22 juni 2017. Nederland is in dit comité vertegenwoordigd door 2 medewerkers van het CBG.

Bron: CBG

Bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide (Revlimid) in combinatie met dexamethason (een ontstekingsremmend geneesmiddel) voor de behandeling van multipel myeloom is een aantal ernstige gevallen van leverbeschadiging, inclusief fatale gevallen, gerapporteerd. Het gaat dan om acuut leverfalen en cholestase, toxische hepatitis, cytolytische hepatitis en gemengde cytolytisch/cholestatische hepatitis. Lenalidomide wordt uitgescheiden door de nieren. Het is belangrijk om de dosis van het middel bij patiënten met een nierfunctiestoornis aan te passen om hoge plasmaspiegels te vermijden. Bewaking van de leverfunctie wordt aangeraden, zeker als er een voorgeschiedenis is van een bestaande virale leverinfectie, of wanneer lenalidomide wordt gecombineerd met geneesmiddelen waarvan bekend is dat leverfunctiestoornissen kunnen veroorzaken, zoals paracetamol. Dit schrijft de firma Celgene in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar hematologen, ziekenhuisapothekers, oncologen, cardiologen en internisten. Revlimid is een geneesmiddel voor de behandeling van volwassenen met multipel myeloom, die in het verleden ten minste één andere behandeling hebben ondergaan. Multipel myeloom is een vorm van kanker van de plasmacellen in het beenmerg.

Het RIVM geeft jaarlijks een overzicht hoe vaak ziekten uit het Rijksvaccinatieprogramma (RVP) voorkomen en welke veranderingen daarin plaatsvinden. Het overzicht geeft ook aan welke vaccins zijn gebruikt en welke bijwerkingen na vaccinaties optraden. Hetzelfde geldt voor ontwikkelingen over nieuwe vaccins die eventueel in de toekomst in het RVP worden opgenomen. De vaccinatiegraad is al vele jaren hoog, waardoor weinig mensen ziekten krijgen waartegen zij via het RVP worden gevaccineerd. Het vaccinatieprogramma is bovendien veilig omdat er relatief weinig bijwerkingen voorkomen, die doorgaans niet ernstig van aard zijn. Voor een optimaal programma blijft continue monitoring nodig. In 2011 is het vaccin tegen pneumokokkenziekte uitgebreid met drie typen van deze bacterie. Het is nog te vroeg om daar effect van te zien. Het aantal meldingen van acute hepatits B-infecties is nog nooit zo laag geweest sinds de ontdekking van het virus eind jaren zestig van de vorige eeuw. Met de invoering van het hepatitis B-vaccin in 2011 voor alle zuigelingen (voorheen was dat een beperktere doelgroep) hoopt het RVP nog meer hepatitis B te voorkomen.In 2012 deed zich in Nederland een kinkhoestepidemie voor, hoewel het vaccin in 2005 is verbeterd en een extra booster op 4-jarige leeftijd aan het vaccinatieschema is toegevoegd. De ziekte kwam het meest voor bij baby’s tussen 0 en 2 maanden oud, kinderen van 8 jaar en ouder, en volwassenen. De toename vanaf 8-jarige leeftijd is onder andere te verklaren doordat het vaccin vanaf die leeftijd minder effectief wordt.De bofuitbraak die begon in 2009 onder doorgaans gevaccineerde studenten, hield aan tot in 2012. Wel was het aantal meldingen lager dan in 2011 en 2010. In totaal zijn er 50 gevallen van mazelen gemeld in 2011. Het aantal nietgeïmporteerde gevallen (34 gevallen) was hoger dan de doelstelling die de WHO daarvoor heeft opgesteld (één per miljoen inwoners). In 2011 waren de inentingen tegen baarmoederhalskanker (HPV) voor de eerste groep 12-jarigen afgerond. Van hen had 56 procent zich volledig laten inenten (3 doses). Van de ziekten die in de toekomst mogelijk onder het RVP gaan vallen, kwam meningokokken B in 2011 steeds minder vaak voor, maar meningokokken juist vaker. Maagdarminfecties veroorzaakt door het rotavirus namen niet verder toe. Het aantal hepatitis A-gevallen was in 2011 het laagst sinds de ziekte in 1999 meldingsplichtig is geworden. Voor waterpokken en gordelroos zijn geen grote veranderingen waargenomen.

Bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide (Revlimid) in combinatie met dexamethason (een ontstekingsremmend geneesmiddel) voor de behandeling van multipel myeloom is een aantal ernstige gevallen van leverbeschadiging, inclusief fatale gevallen, gerapporteerd. Het gaat dan om acuut leverfalen en cholestase, toxische hepatitis, cytolytische hepatitis en gemengde cytolytisch/cholestatische hepatitis. Lenalidomide wordt uitgescheiden door de nieren. Het is belangrijk om de dosis van het middel bij patiënten met een nierfunctiestoornis aan te passen om hoge plasmaspiegels te vermijden. Bewaking van de leverfunctie wordt aangeraden, zeker als er een voorgeschiedenis is van een bestaande virale leverinfectie, of wanneer lenalidomide wordt gecombineerd met geneesmiddelen waarvan bekend is dat leverfunctiestoornissen kunnen veroorzaken, zoals paracetamol. Dit schrijft de firma Celgene in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar hematologen, ziekenhuisapothekers, oncologen, cardiologen en internisten. Revlimid is een geneesmiddel voor de behandeling van volwassenen met multipel myeloom, die in het verleden ten minste één andere behandeling hebben ondergaan. Multipel myeloom is een vorm van kanker van de plasmacellen in het beenmerg.

Vanaf oktober 2013 vervangt de PegIntron (peginterferon alfa-2b) CLEARCLICK voorgevulde pen geleidelijk de huidige voorgevulde injectiepen. Alleen de soort pen zal veranderen en daardoor ook de wijze van het gebruik. Er is geen verandering in het geneesmiddel zelf. Om ervoor te zorgen dat patiënten de nieuwe CLEARCLICK pen op de juiste manier gaan gebruiken, is het belangrijk dat alle bestaande en nieuwe patiënten goed geïnformeerd en geïnstrueerd worden. Dit schrijft de firma MSD in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico-informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar artsen (in opleiding) die hepatitis C behandelen en naar apothekers. De voorgevulde PegIntron pen wordt in combinatie met ribavirine gebruikt bij de behandeling van patiënten met chronische hepatitis C. Het signaleren en analyseren van bijwerkingen gedurende de gehele levenscyclus van een geneesmiddel wordt geneesmiddelenbewaking of farmacovigilantie genoemd. Dit is een kerntaak van het CBG. In geval van urgente en/of belangrijke veiligheidsissues worden medische beroepsbeoefenaren door middel van een ‘Direct Healthcare Professional Communication’ op de hoogte gebracht.

Ten gevolge van de Severe Acute Respiratory Syndrome-coronavirus (SARS-CoV) uitbraak in 2003 zijn wereldwijd ruim 8000 besmettingen en ongeveer 800 sterfgevallen geregistreerd. Er waren geen antivirale middelen of vaccins tegen SARS-CoV voorhanden en de uitbraak werd na 4 maanden uiteindelijk onder controle gebracht met behulp van traditionele maatregelen, zoals opsporing en quarantaine van patiënten, en controle van hun contacten. Tien jaar na de SARS-epidemie, in de zomer van 2012, dook in Saoedi-Arabië een onbekend coronavirus op: Middle East Respiratory Syndrome-coronavirus (MERS-CoV). Tot september 2013 werden meer dan 100 besmettingen formeel vastgesteld en ongeveer de helft van deze patiënten is overleden. Hoewel er officieel relatief weinig gevallen geregistreerd zijn, wordt aangenomen dat mogelijk (tien)duizenden mensen (ongemerkt) besmet zijn met dit virus. De recente MERS-uitbraak maakt duidelijk dat er 10 jaar na de SARS-epidemie nog steeds geen specifieke behandelmethoden zijn voor patiënten die besmet zijn met dit soort coronavirussen. Voor de ontwikkeling van antivirale strategieën is het noodzakelijk om de virale levenscyclus beter te begrijpen om zo aangrijpingspunten te vinden voor gerichte antivirale therapie. Dit proefschrift verschaft meer inzicht in de vermenigvuldiging (replicatie) van nidovirussen, de groep waartoe ook de coronavirussen MERS-CoV en SARS-CoV behoren. Het genetisch materiaal van nidovirussen bestaat net als voor veel andere belangrijke humane ziekteverwekkers (pathogenen) uit een zogenaamd positiefstrengig RNA (+RNA) genoom. Dit genoom kan na infectie direct door de gastheercel vertaald worden in virale eiwitten. Deze virale eiwitten (niet-structurele eiwitten; nsps) vormen de replicatie- en transcriptiecomplexen (RTCs) die vervolgens het virale genetisch materiaal kopiëren en zorgen dat de structurele eiwitten tot expressie komen. Samen met het virale RNA genoom vormen deze eiwitten nieuwe virusdeeltjes die omhuld zijn met een membraan. Nidovirus RTCs zijn, net als de replicatiecomplexen van andere +RNA virussen, geassocieerd met speciale, viraal geïnduceerde intracellulaire membraanstructuren. Het onderzoek beschreven in dit proefschrift is gedaan om meer inzicht te verkrijgen in nidovirus RTCs en het samenspel tussen nidovirussen en de gastheercel. In het bijzonder is gekeken naar de rol van gastheerfactoren betrokken bij nidovirusreplicatie. Voor dit onderzoek is in eerste instantie gebruik gemaakt van het paardenvirus Equine arteritis virus (EAV), een voor de mens ongevaarlijk maar goed gekarakteriseerd modelvirus. In hoofdstuk 2 wordt een methode beschreven voor het isoleren van actieve RTCs uit EAV-geïnfecteerde cellen. Met deze methode kan de RNA-synthetiserende activiteit van deze RTCs in vitro in detail bestudeerd worden. Het bleek dat diverse nsps geassocieerd zijn met cellulaire membranen. Een van deze nsps is het RNA-afhankelijke RNA polymerase (RdRp) dat het virale RNA kopieert. Deze membranen leken het complex te beschermen en waren cruciaal voor virale RNA synthese. Bovendien bleek de RNA synthese activiteit absoluut afhankelijk te zijn van een gastheereiwit met een massa van 60-70 kDa, dat opmerkelijk genoeg niet permanent geassocieerd is met de membraangebonden complexen. De identificatie van dit eiwit is gaande. Hoofdstuk 3 beschrijft het remmende effect van Cyclosporine A (CsA) op de replicatie van de arterivirussen EAV en het varkensvirus Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Virus. Behandeling van geïnfecteerde cellen met CsA blokkeert de aanmaak van virale eiwitten en ook de productie van nieuwe virusdeeltjes. De in hoofdstuk 2 beschreven in vitro methode werd gebruikt om aan te tonen dat CsA een direct effect heeft op de synthese van het EAV RNA. Van CsA is bekend dat het de activiteit remt van een specifieke groep van cellulaire eiwitten: de cyclophilins (Cyps). Het belang van enkele van deze Cyps, voornamelijk cyclophilin A (CypA) en CypB, is al eerder beschreven voor o.a. hepatitis C virus (HCV). Door gebruik te maken van een techniek (RNA interferentie) om het expressieniveau van specifieke eiwitten in de cel te verlagen, kon worden aangetoond dat CypA belangrijk is voor EAV replicatie. Verder zijn er aanwijzingen gevonden dat dit eiwit aanwezig is in EAV replicatiecomplexen en daar mogelijk een essentiële rol speelt. CsA is een onderdrukker van het immuunsysteem en is daardoor niet direct geschikt als antiviraal middel. Er bestaan echter varianten van CsA die wel de activiteit van Cyps blokkeren maar het immuunsysteem niet onderdrukken. Verscheidene van deze moleculen zijn al in klinische studies geëvalueerd voor de behandeling van HCV infecties. Eén van deze niet-immuunsuppressieve CsA-varianten, Debio-064, remt de EAV infectie. Dit bevestigt de betrokkenheid van Cyps bij arterivirus replicatie en suggereert dat deze klasse van middelen in de toekomst mogelijk ook ingezet kan worden als antivirale therapie tegen arterivirussen. In hoofdstuk 4 wordt aangetoond dat ook de replicatie van SARS-CoV, humaan coronavirus 229E (HCoV-229E), en het modelcoronavirus muizenhepatitis virus (MHV) wordt geremd door CsA. Echter kon geen duidelijke betrokkenheid van één of meer specifieke Cyps bij de SARS-CoV replicatie worden vastgesteld, wat erop zou kunnen wijzen dat de remming van de replicatie van SARS-CoV en EAV door CsA op verschillende mechanismen gebaseerd is. Dit verklaart ook mogelijk het verschil in gevoeligheid van deze virussen voor deze gastheercelgerichte remmer. Om inzicht te krijgen in de rol van gastheerfactoren in de virale levenscyclus zijn voor een aantal virussen zogenaamde siRNA screens uitgevoerd, waarbij op systematische wijze de hoeveelheid van een bepaald gastheereiwit in de cel wordt verminderd, waarna het effect daarvan op virusreplicatie wordt gemeten. Op deze manier kunnen zowel provirale factoren (nodig voor virusreplicatie) als antivirale factoren (die virusreplicatie remmen) worden geïdentificeerd. Hoofdstuk 5 beschrijft een dergelijke RNAi screen naar de rol van kinasen - eiwitten die vele cellulaire processen reguleren – in de SARS-CoV levenscyclus. Van de ~800 onderzochte eiwitten bleken er 90 een antiviraal effect te hebben, waarvan een groot deel een rol bleek te spelen in de signaaloverdracht binnen het immuunsysteem. Verder werden 40 provirale factoren geïdentificeerd, waaronder enkele die betrokken (kunnen) zijn bij de virus-geïnduceerde membraanveranderingen. De rol van twee van de gevonden factoren – de antivirale factor PKR en de provirale factor COPB2 - is vervolgens in meer detail bestudeerd. PKR is eerder beschreven als antivirale factor voor andere virussen, en depletie van dit eiwit bleek inderdaad een stimulerend effect op SARS-CoV replicatie te hebben. COPB2 is een component van COPI-gecoate blaasjes die het transport vanuit het Golgi-complex regelen. Vermindering van COPB2 expressie resulteerde in een vermindering van SARS-CoV eiwit- en virusproductie. Niet alleen COPB2, maar ook andere componenten die betrokken zijn bij de vorming van de COPI-gecoate blaasjes, zoals COPB1 en GBF1, bleken een proviraal effect te hebben. Deze resultaten wijzen erop dat de vorming en/of aanwezigheid van deze blaasjes essentieel is voor efficiënte SARS-CoV replicatie. De resultaten van de RNAi experimenten vormen een goede basis voor het onderzoeken van de rol van gastheerfactoren in de SARS-CoV replicatie. In hoofdstuk 6 wordt inzicht verschaft in MERS-CoV replicatie. Verschillende cellen, waaronder Vero, VeroE6, Huh7 en Calu3 cellen, bleken met dit virus geïnfecteerd te kunnen worden. Met behulp van elektronenmicroscopie konden in MERS-CoV-geïnfecteerde Vero cellen blaasjes met een dubbel membraan (double-membrane vesicles; DMVs) en “in elkaar gedraaide” membranen (convoluted membranes; CM) worden waargenomen. Deze structuren zijn typerend voor coronavirusgeïnfecteerde cellen. In dezelfde studie wordt aangetoond dat MERS-CoV snelle celdood induceert in Vero en Huh7 cellen. Dit fenomeen is gebruikt om een methode te ontwikkelen voor de identificatie van antivirale middelen, waarin het remmen van MERS-CoV-geïnduceerde celdood door deze middelen kwantitatief kan worden bepaald. CsA is gebruikt als “proof-of-principle” antiviraal middel en bleek inderdaad MERS-CoV te remmen bij vergelijkbare concentraties als gevonden voor SARS-CoV. Verder bleek interferon-α een potente remmer van MERS-CoV-geïnduceerde celdood en virus productie. Interessant is dat MERS-CoV ongeveer 50-100 keer gevoeliger is voor interferon-α behandeling dan SARS-CoV. Een mogelijke (deel)verklaring voor dit verschil is dat MERS-CoV geen homoloog van het SARS-CoV ORF6 eiwit heeft, zodat dit virus de immuunrespons van de gastheer mogelijk minder efficiënt onderdrukt. Deze bevindingen bieden mogelijk een aangrijpingspunt voor de ontwikkeling van antivirale therapieën tegen MERS-CoV infecties.

Vaccinatiegraad Rijksvaccinatieprogramma Nederland : Verslagjaar 2014 Net als in voorgaande jaren is in verslagjaar 2014 de deelname aan de verschillende vaccinaties uit het Rijksvaccinatieprogramma (RVP) met 92 tot 99 procent hoog. Uitzondering hierop vormt de HPV-vaccinatie tegen baarmoederhalskanker, waaraan de deelname ten opzichte van het voorgaande verslagjaar wel verder is gestegen tot 59 procent. Sinds augustus 2011 is het RVP uitgebreid met de vaccinatie tegen hepatitis B; tot die tijd werden alleen kinderen met een verhoogd risico hiertegen ingeënt. Van de groep zuigelingen zonder verhoogd risico heeft 95 procent deze vaccinatie gekregen. Ook de deelname onder zuigelingen in Caribisch Nederland aan de DKTP-, BMR- en pneumokokkenvaccinatie is hoog (90-100 procent). Punt van aandacht blijft dat de deelname aan het RVP daalt naarmate kinderen ouder worden. Met de tweede BMR-vaccinatie voor 9-jarigen (92 procent) wordt nog steeds niet de gewenste 95 procent deelname bereikt. Een deelname van minimaal 95 procent is belangrijk vanwege het streven van de World Health Organization (WHO) mazelen wereldwijd uit te roeien. Tevens blijft het belangrijk dat alle kinderen van moeders die drager zijn van hepatitis B de eerste extra vaccinatie hiertegen tijdig krijgen. Kinderen die op jonge leeftijd worden besmet met dit virus hebben namelijk een groter risico er drager van te worden. Op de lange termijn kan dit virus ernstige leveraandoeningen veroorzaken. Om zuigelingen effectief te kunnen beschermen tegen ziekten uit het RVP is het van belang de vaccinaties tijdig te geven. Het deel van de zuigelingen dat de eerste DKTP-vaccinatie op tijd krijgt, is verder gestegen naar 88 procent. Doorgaans worden kinderen die minimaal één inenting via een antroposofisch consultatiebureau krijgen minder vaak en minder tijdig gevaccineerd. In Nederland wordt met de systematiek van vrijwillige vaccinatie een hoge vaccinatiegraad bereikt. Hierdoor ontstaat groepsimmuniteit, die voor de meeste ziekten nodig is om de bevolking als geheel te beschermen tegen uitbraken. Momenteel wordt een monitoringsysteem ontwikkeld om in de toekomst de acceptatie van het RVP onder ouders en RVP-professionals te volgen.

Net als in voorgaande jaren lag in 2011 de gemiddelde deelname aan alle vaccinaties uit het Rijksvaccinatieprogramma (HPV uitgezonderd) ruim boven de Nederlandse ondergrens van 90 procent. De WHO-ondergrens van 95 procent voor de BMR-vaccinatie wordt voor schoolkinderen echter nog niet gehaald. Dit blijkt uit een rapport van het RIVM over de vaccinatiegraad in Nederland in 2011. Het betreft gegevens over zuigelingen die zijn geboren in 2008, kleuters geboren in 2005, schoolkinderen geboren in 2000 en adolescente meisjes geboren in 1993-1997. Voor zuigelingen lag de deelname aan de BMR-, Hib- en meningokokken C-vaccinatie op 96 procent, en aan de DKTP- en pneumokokkenvaccinatie op 95 procent. De vaccinatiegraad voor de eerste hepatitis B-vaccinatie voor zuigelingen van moeders die drager zijn van hepatitis B nam verder toe tot 99procent. Verder was de deelname onder schoolkinderen voor DTP en BMR met 92 procent iets lager dan voorgaand verslagjaar. De voorlopige vaccinatiegraad voor adolescente meisjes geboren in 1997, die voor het eerst de HPV-vaccinatie binnen het RVP kregen aangeboden, bedroeg 52,5 procent. Binnen de HPV-inhaalcampagne (adolescente meisjes geboren in 1993-1996) werd een deelname van 52,3 procent gehaald. Vrijwillige vaccinatie in Nederland leidt tot een hoge vaccinatiegraad. Dat is nodig om zo veel mogelijk mensen individueel te beschermen en voor de meeste doelziekten in het RVP ook om de bevolking als geheel te beschermen tegen uitbraken (groepsimmuniteit). Continue aandacht en gezamenlijke inspanning van alle partijen die bij het Rijksvaccinatieprogramma zijn betrokken, blijven nodig om de Nederlandse kinderen tijdig en volledig te vaccineren.

Net als in voorgaande jaren is in verslagjaar 2015 de deelname aan de verschillende vaccinaties uit het Rijksvaccinatieprogramma (RVP) met 92 tot 99 procent hoog. Uitzondering hierop vormt de HPV-vaccinatie tegen baarmoederhalskanker, waaraan de deelname overigens wel verder blijft stijgen ten opzichte van het verslagjaar 2014 (tot 61 procent). De hepatitis B-vaccinatiegraad voor kinderen geboren in 2012, het eerste jaar waarin alle zuigelingen in aanmerking kwamen voor hepatitis B-vaccinatie, ligt op 94 procent. Ook de deelname onder zuigelingen in Caribisch Nederland aan de DKTP-, BMR- en pneumokokkenvaccinatie is hoog. De BMR-vaccinatiegraad voor schoolkinderen (93 procent) is dit keer identiek aan de DTP-vaccinatiegraad; meestal ligt de BMRvaccinatiegraad iets lager. Dit is een verbetering maar de gewenste deelname wordt er niet mee bereikt. Een deelname van minimaal 95 procent is belangrijk vanwege het streven van de World Health Organization (WHO) om mazelen wereldwijd uit te roeien. Zo'n hoge vaccinatiegraad is nodig om de bevolking als geheel te beschermen tegen uitbraken (groepsimmuniteit). Om zuigelingen effectief te kunnen beschermen tegen ziekten uit het RVP is het ook van belang de vaccinaties tijdig te geven. Het deel van de zuigelingen dat de eerste DKTP-vaccinatie op tijd krijgt, dat wil zeggen voordat ze 10 weken oud zijn, is verder gestegen naar 89 procent. Daarnaast is de tijdige en volledige deelname aan de volledige primaire DKTP-serie (de eerste drie vaccinaties) verbeterd van 60 procent voor kinderen geboren in 2007 naar 69 procent voor kinderen geboren in 2012. In Nederland wordt met de systematiek van vrijwillige vaccinatie een hoge vaccinatiegraad bereikt.

De CHMP heeft positief advies uitgebracht over Vyndaqel als eerste weesgeneesmiddel voor de behandeling van transthyretine amyloïdose bij volwassen patiënten met symptomatische polyneuropathie.

De ‘Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)’ is het wetenschappelijke comité van het Europese geneesmiddelenagentschap EMA, waarin het CBG is vertegenwoordigd.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

• Dexdor (dexmedetomidine) voor sedatie van volwassen intensive care unit (ICU) patiënten, bij wie diepere sedatie niet nodig is.


• Incivo (telaprevir) voor de behandeling van chronische hepatitis C met genotype 1 bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte. Dit is het tweede geneesmiddel in een nieuwe klasse van geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis. De CHMP heeft Teleprevir versneld beoordeeld gezien het belang voor de Europese populatie.


• Plenadren (hydrocortison), een weesgeneesmiddel voor de behandeling van bijnierinsufficiëntie bij volwassenen. Het gaat om een product met verlengde afgifte, dat eenmaal per dag gegeven kan worden.


• Vyndaqel (tafamidis), een weesgeneesmiddel voor de behandeling van transthyretine amyloïdose bij volwassen patiënten met symptomatische polyneuropathie, een ernstige en progressieve aandoening. Vyndaqel is de eerste orale farmacologische behandeling die voor deze zeldzame ziekte wordt aanbevolen. De CHMP heeft de handelsvergunning verleend onder uitzonderlijke omstandigheden.


• Zytiga (abirateronacetaat) bedoeld in combinatie met prednison of prednisolon voor de behandeling van gemetastaseerd, castratieresistente prostaatkanker bij volwassen mannen met een progressieve vorm van deze ziekte tijdens of na een chemotherapeutisch regime op basis van docetaxel. De CHMP heeft deze aanvraag versneld beoordeeld vanwege de medische noodzaak.

Tweede positief advies pediatrisch gebruik Mercaptopurine

De CHMP heeft het tweede positieve advies uitgebracht voor de verlening van een handelsvergunning voor pediatrisch gebruik voor het weesgeneesmiddel Mercaptopurine (mercaptopurine-monohydraat), bedoeld voor de behandeling van acute lymfoblastische leukemie bij volwassenen, adolescenten en kleine kinderen. Het gaat om een suspensie, waardoor een betere nauwgezetheid en groter toedieningsgemak wordt geboden, vooral bij gebruik bij kinderen. De ontwikkeling van een leeftijdsgeschikte formulering ter behandeling van deze ziekte is door het Pediatrisch Comité van de Autoriteit als onderzoeksgebied met prioriteit aangewezen.

Negatieve adviezen voor nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft negatieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor Sumatriptan Galpharm (sumatriptan). Sumatriptan Galpharm was bedoeld als receptvrij geneesmiddel voor de behandeling van migraineaanvallen. Sumatriptan is een generieke vorm van Imigran.

Uitbreiding indicaties

De CHMP adviseerde positief over de volgende indicatie-uitbreidingen:

• Afinitor (everolimus) voor de behandeling van patiënten met inoperabele of gemetastaseerd, goed of matig gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren met pancreatische oorsprong bij volwassenen met een progressieve vorm van deze aandoening.


• Enbrel (etanercept) om de onderste leeftijdsgrens bij polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA) te verlagen van vier naar twee jaar; en om de onderste leeftijdsgrens bij pediatrische psoriasis en plaque te verlagen van acht naar zes jaar.


• Tarceva (erlotinib) voor uitbreiding met de eerstelijnsbehandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom met EGFR activerende mutaties.

De CHMP adviseerde negatief over de volgende indicatie-uitbreidingen:

• Duloxetine bevattende geneesmiddelen over uitbreiding van de huidige therapeutische indicaties met de behandeling van matige tot ernstige chronische somatische pijn bij patiënten die niet regelmatig NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs) gebruiken.

Herbeoordeling van pioglitazon-bevattende geneesmiddelen afgerond

Na afronding van een beoordeling van de baten-risico balans heeft de CHMP bevestigd dat deze geneesmiddelen een valide behandeloptie blijven voor bepaalde patiënten met diabetes type 2, maar dat er een klein verhoogd risico bestaat op blaaskanker. Conclusie is dat pioglitazon alleen gebruikt zou moeten worden na uitgebreide patiëntenselectie. en –exclusie, waaronder een noodzaak voor periodieke herbeoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van de behandeling van de individuele patiënt.
Voorschrijvers wordt geadviseerd om deze geneesmiddelen niet te gebruiken bij patiënten met huidige of een anamnese van blaaskanker en bij patiënten met niet-onderzochte macroscopische hematurie. Voor aanvang met pioglitazon moeten risicofactoren voor blaaskanker worden beoordeeld.

Meer informatie vindt u in het nieuwsbericht over Pioglitazon bevattende geneesmiddelen

Herbeoordeling van Pandemrix afgerond

De CHMP heeft aanbevolen dat het vaccin Pandemrix bij personen jonger dan 20 jaar uitsluitend kan worden gebruikt als het aanbevolen trivalente influenzavaccin niet beschikbaar is en als immunisatie tegen H1N1 nog noodzakelijk is (bijv. bij personen met risico voor de complicaties van infectie). Het Comité heeft bevestigd dat de algehele balans werkzaamheid-bijwerkingen van Pandemrix positief blijft.

Meer informatie vindt u in het nieuwsbericht over Pandemrix

Advies over Vimpat overeengekomen

De CHMP heeft geadviseerd Vimpat 15mg/ml siroop terug te roepen vanwege een kwaliteitsdefect in sommige batches. Artsen ontvangen binnenkort een brief waarin wordt geadviseerd om contact op te nemen met hun patiënten en hen indien mogelijk te laten overstappen op Vimpat filmgecoate tabletten.

Update herbeoordeling baten- risico balans Multaq

De CHMP heeft de herbeoordeling voortgezet van de baten-risico balans van Multaq in afwachting van definitieve gegevens uit een klinisch onderzoek (PALLAS). Uit de voorlopige resultaten bleek een verhoogd risico op cardiovasculaire bijwerkingen zoals cardiovasculaire sterfte, CVA en cardiovasculaire ziekenhuisopname bij patiënten met permanent atriumfibrilleren. In afwachting van het resultaat van de huidige herbeoordeling worden voorschrijvers in de EU eraan herinnerd de aanbevelingen in de productinformatie te volgen voor wat betreft de indicaties, gedefinieerde contra-indicaties en waarschuwingen. Advies is om patiënten regelmatig te controleren om er zeker van te zijn dat zij binnen de toegestane indicatie blijven en geen permanent atriumfibrilleren ontwikkelen. Nader advies wordt gegeven bij de afronding van de beoordeling in september.

Meer informatie vindt u in het nieuwsbericht over Multaq

Update over Champix

De CHMP heeft bevestigd dat de baten-risico balans voor Champix(varenicline) positief blijft, ondanks de resultaten van een recente meta-analyse. Conclusie is dat het licht verhoogde risico van cardiovasculaire incidenten niet opweegt tegen de voordelen van Champix bij het stoppen met roken.

Aanvoertekort Thyrogen duurt voort

Naar verwachting duurt het aanvoertekort van Thyrogen (thyrotropine alfa) nog tot 2012. Artsen worden ingelicht over herziene tijdelijke behandelaanbevelingen:

• Aan nieuwe patiënten mag geen Thyrogen worden voorgeschreven.


• In landen waar Thyrogen nog verkrijgbaar is, moet de voorraad worden gereserveerd voor patiënten die het geneesmiddel al gebruiken en die staking van schildklierhormoon niet verdragen of bij wie staking van schildklierhormoon niet werkzaam zou zijn.
  Thyrogen is geregistreerd voor de diagnose en behandeling van schildklierweefselresten na thyroïdectomie bij patiënten met schildklierkanker.

Arbitrageprocedure Dexamethason afgerond

De CHMP heeft een arbitrageprocedure voor Dexamethasone Alapis(dexamethason) afgerond. Deze procedure werd in gang gezet vanwege een meningsverschil onder EU-lidstaten over de registratie van dit generieke geneesmiddel. Dit geneesmiddel is een ontstekingsremmend, immuunonderdrukkend agens.
Conclusie was dat de ingediende gegevens voldoende waren om aan te tonen dat Dexamethasone Alapis veilig en effectief kon worden gebruikt, op basis van het lang bekende gebruik van dexamethason.

Harmonisatie afgerond

De CHMP heeft de harmonisatie afgerond van de productinformatie vanNorvasc (amlodipine besilaat) en verwante namen. Dit geneesmiddel is een calciumkanaalblokkeerder die wordt gebruikt voor de behandeling van hypertensie, chronische stabiele angina en vasospastische of Prinzmetal’s angina.

De Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) en de Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh) hebben in hun maandelijkse vergaderingen de onderstaande adviezen gegeven.

De CHMP is het geneesmiddelenbeoordelingscomité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) is vertegenwoordigd. De CMDh is een Europees besluitvormend orgaan dat verantwoordelijk is voor het goed functioneren van de Wederzijdse erkennings- en Decentrale procedures. Verder worden ook alle nationaal geregistreerde producten besproken die op grond van potentieel ernstig risico voor de volksgezondheid zijn doorverwezen naar het geneesmiddelenbewakingscomité Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) voor discussie.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

• Daklinza (daclatasvir) voor de behandeling (in combinatie met andere geneesmiddelen) van chronisch hepatitis C bij volwassenen.


• Abasria (insuline glargine) is de eerste biosimilar insuline in Europa voor de behandeling van diabetes mellitus.


• Vizamyl (flutemetamol [18F]) kan worden gebruikt voor de detectie van β-amyloïde neuritische plaques in de hersenen.


• Triumeq (combinatie van abacavir, dolutegravir en lamivudine) voor de behandeling van HIV infectie bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van tenminste 40 kg.


• Velphoro (mengsel van polynucleair ijzeroxyhydroxide, sucrose en zetmeel) kan worden gebruikt als fosfaatbinder bij volwassen patiënten met eindstadium nierfalen.


• Clopidogrel / Acetylsalicylzuur Teva is een combinatieproduct voor de preventie van atherotrombotische gebeurtenissen bij patiënten met acuut coronair syndroom in een vaste dosering bestemd voor substitutie wanneer patiënten op een stabiele onderhoudsdosis staan na acuut coronair syndroom.

Aanpassing  indicaties

De CHMP adviseerde positief over de volgende aanpassingen van de indicatie:

• Avastin (bevacizumab) wordt gebruikt - in combinatie met diverse andere geneesmiddelen – voor onder meer gemetastaseerde borstkanker. Het mag nu ook worden toegepast - in combinatie met paclitaxel, topotecan of liposomaal doxorubicine - voor de behandeling van patiënten met platinum-resistente epitheliale eierstok, eileider of primaire peritoneale (buikvlies) kanker die eerder meer dan twee chemotherapieën hebben gehad en niet eerder zijn behandeld met bevacizumab of andere VEGF remmers.


• Eliquis (apixaban) wordt gebruikt voor preventie van veneuze trombose, beroerte en systemische embolie bij patiënten na heup of knie chirurgie en van beroerte en systemische embolie bij patiënten met boezemfibrilleren. Het kan nu ook worden toegepast voor de behandeling van diep veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) en preventie van terugkerende DVT en PE bij volwassenen.


• Enbrel (etanercept) wordt gebruikt bij diverse vormen van artritis (gewrichtsontsteking). Het kan nu ook worden toegepast bij patiënten met ernstige niet-radiografische axiale spondylartritis met kenmerken van ontsteking op geleide van verhoogd C-reactief eiwit en/of onderbouwd met MRI beelden die onvoldoende reageren op non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). 


• Eylea (aflibercept) wordt gebruikt voor patiënten met macula degeneratie (netvliesveroudering) en maculair oedeem (vochtophoping in de ‘gele vlek’ van het oog) t.g.v. centrale veneuze retinale occlusie (CRVO). Het kan nu ook worden toegepast bij patiënten met een verminderd gezichtsvermogen als gevolg van diabetisch maculair oedeem (DME).


• Isentress (raltegravir) wordt gebruikt, in combinatie met andere antiretrovirale therapieën, voor de behandeling van HIV-1 infectie bij volwassenen, adolescenten, kinderen vanaf 2 jaar. Het kan nu ook worden toegepast bij zuigelingen en baby’s vanaf 4 weken.  


• Kalydeco (ivacaftor) wordt gebruikt voor patiënten met cystische fibrose (taaislijmziekte) van 6 jaar en ouder met een G551D mutatie in het CFTR gen. Het kan nu ook worden toegepast voor de behandeling van de aandoening bij een groot aantal andere mutaties (G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, or S549R) in het betreffende gen.


• Stivarga (regorafenib) wordt gebruikt voor patiënten met gemetastaseerde darmkanker. Het kan nu ook worden toegepast voor de behandeling van patiënten met inoperabele of gemetastaseerde gastro intestinale stroma tumoren (GIST) die progressief zijn of intolerant zijn voor eerdere behandeling met imatinib en sunitinib.

Uitkomst arbitrageprocedure

Seasonique is een levonorgestrel en ethinylestradiol bevattende anticonceptiepil die door de fabrikant werd aangemeld in een decentrale procedure. De beoordeling werd verricht door Frankrijk, maar andere lidstaten waren het oneens met de conclusies, met name wat betreft de doorbehandeling gedurende 3 maanden zonder pil vrije periode. De CHMP kwam op basis van alle ingediende gegevens tot de conclusie dat de balans werkzaamheid – risico’s voor Seasonique positief was.

Uitkomst harmonisatieprocedure

Sandostatine en Sandostatine LAR bevatten octreotide dat het lichaamseigen hormoon somatostatine imiteert. Dit hormoon blokkeert de afgifte van groeihormoon. Sandostatine is in een groot aantal Europese lidstaten via een nationale procedure geregistreerd, waardoor er verschillen zijn ontstaan de in de wetenschappelijke bijsluiter, de SmPC. De CHMP heeft deze verschillen geïdentificeerd en de teksten geharmoniseerd.

Terugtrekking registratieaanvraag

De registratieaanvraag voor Faldaprevir (behandeling van hepatitis C) is door de firma teruggetrokken. Als reden wordt aangegeven dat er inmiddels meerdere soortgelijke geneesmiddelen op de markt beschikbaar zijn en dit middel niets toevoegt.

Terugtrekking aanpassing indicatie

Tasigna (nilotinib) wordt gebruikt bij de behandeling van chronische myeloïde leukemie bij patiënten met het Philadelphia chromosoom in de chronische fase. Een nieuwe indicatie was aangevraagd voor patiënten bij wie de moleculaire response op imatinib onvoldoende was. De firma trekt deze indicatie-uitbreiding terug omdat er tot dusver onvoldoende bewijs is verzameld om aanpassing van de indicatie mogelijk te maken.

Overig nieuws CHMP

De CHMP is een harmonisatieronde gestart voor Haldol en Haldol Decanonaat (haloperidol). De procedure is geïnitieerd door de Europese Commissie en heeft als doel de bijsluiterteksten in alle lidstaten te harmoniseren.

De CHMP keurde verder een groot aantal wetenschappelijke en protocol adviezen goed.

De CHMP ontving een overzicht van goed- en afgekeurde namen van nieuwe geneesmiddelen. Nieuwe namen worden bekeken en beoordeeld door de Name Review Group.

Het is belangrijk dat er bij alle patiënten wordt nagegaan of er sprake is van hepatitis-B-infectie (HBV) voorafgaand aan de behandeling met ofatumumab (Arzerra). Patiënten met een HBV-infectie dienen niet behandeld te worden met ofatumumab. Voor patiënten met een positieve hepatitis-B-serologie zonder actieve of aanwezige ziekte wordt aanbevolen om een deskundige op het gebied leverziekten te raadplegen, voor het controleren op en het starten van een antivirale behandeling van HBV. Als een re-activatie van HBV ontwikkeld wordt tijdens de behandeling van ofatumumab, moeten ofatumumab en alle gelijktijdig gebruikte chemotherapie onmiddellijk worden gestaakt en is een andere behandeling nodig. Dit schrijft de firma GlaxoSmithKline BV in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar hematologen, MDL-artsen en ziekenhuisapothekers in academische centra, en alle genoemde specialisten in opleiding. Ofatumumab wordt gebruikt bij de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL), een vorm van kanker die bepaalde witte bloedcellen, de lymfocyten, aantast. Het geneesmiddel wordt toegediend bij patiënten bij wie de ziekte niet heeft gereageerd op behandeling met fludarabine en alemtuzumab (andere middelen tegen kanker). Het signaleren en analyseren van bijwerkingen gedurende de gehele levenscyclus van een geneesmiddel wordt farmacovigilantie genoemd. Dit is een kerntaak van het CBG. In geval van urgente en/of belangrijke veiligheidsissues worden medische beroepsbeoefenaren door middel van een ‘Direct Healthcare Professional Communication' op de hoogte gebracht. Een overzicht van DHPC's is te vinden op de website van het CBG.

Het aantal mensen dat leverkanker krijgt is in 20 jaar meer dan verdubbeld. Ging het in 1992 om 171 gevallen, in 2009 lag het al op 364.Dat zegt arts-onderzoeker C. Witjes van het Erasmus MC. Mensen met een hepatitis B of C-besmetting en mensen met een beschadigde lever door alcoholgebruik lopen een verhoogd risico op leverkanker. Patiënten met hepatitis worden, mits zij onder behandeling zijn voor hun besmetting, met een echografie van de lever regelmatig gescreend op leverkanker. Hoe eerder leverkanker wordt ontdekt, hoe beter de vooruitzichten. Bij veel patiënten wordt de ziekte echter pas in een laat stadium ontdekt. Slechts 15 procent van de gehele patiëntengroep leeft nog na vijf jaar. Goede voorlichting en gerichte screening kan helpen.

Dit rapport beschrijft, voor een geselecteerde groep ziekteverwekkers waarbij voedsel in meer of mindere mate een rol speelt in de epidemiologie, een aantal aspecten van de huidige kiemsurveillance, oftewel ziektesurveillance door middel van typering van pathogenen, in Nederland. Bij de selectie van de virale, bacteriële en parasitaire ziekteverwekkers is rekening gehouden met ziektelast en kosten. De verschillende aspecten van de kiemsurveillance zijn per pathogeen beschreven in afzonderlijke hoofdstukken waarbij elk hoofdstuk is afgesloten met de lacunes in de huidige kiemsurveillance, het nut van typering voor besluitvorming in relatie tot de voedselveiligheid en een aantal conclusies. Dit rapport is mede gebaseerd op het eerder verschenen rapport Surveillance van pathogenen in Nederland: Detailkarakterisering van pathogenen die relevant zijn voor de openbare gezondheidszorg (1). Een aantal van de pathogenen is beschreven in beide rapporten. Voorafgaand aan de inhoudelijke hoofdstukken wordt in een afzonderlijk hoofdstuk achtergrondinformatie gegeven met betrekking tot de toepassingsgebieden van kiemsurveillance voor de voedselveiligheid en een korte beschrijving van de meest gebruikte moleculaire typeringstechnieken en aanwezige (inter-)nationale databanken. Het rapport wordt vervolgens afgesloten met een samenvatting van de conclusies zoals getrokken in de verschillende afzonderlijke inhoudelijke hoofdstukken met aansluitend een algemene conclusie en aanbevelingen.De belangrijkste bevindingen uit het rapport met betrekking tot virussen is dat de bestaande surveillance van norovirus en hepatitis A-virus aanzienlijk bijgedragen aan de gedetailleerde beschrijving van de verspreiding van deze virussen, ook via voedsel. Voor een verbeterde bronopsporing is het wenselijk de kiemsurveillance te richten, vooral internationaal, op een groter genoom fragment dan momenteel wordt gehanteerd. Verder dat moleculaire typering op bredere schaal zou kunnen bijdragen aan de opheldering van de omvang van de rol van voedsel in de transmissie van enterovirussen, rotavirussen en hepatitis E-virus. Voor de verspreiding van sommige geselecteerd bacteriële ziekteverwekkers is de rol van voedsel niet altijd duidelijk, zoals voor Methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), Clostridium difficile en Coxiella. Met betrekking tot Coxiella is het verder de vraag of (moleculaire) typering een belangrijke rol zal gaan spelen bij besluitvorming met betrekking tot voedselveiligheid. Een brede surveillance (voor onder andere Salmonella en Campylobacter), waarbij ook veterinaire, voedsel en omgevingsbronnen worden betrokken blijft noodzakelijk voor het epidemiologisch, transmissieonderzoek en attributieanalysis. De waarde van de huidige surveillance heeft zich al bewezen voor STEC. Voor Listeria zou moleculaire typering, zoals MLST (Multilocus Sequence Typing), de kiemsurveillance in velerlei opzicht kunnen verbeteren. Om sneller te kunnen ingrijpen in de voedselproductieketens is het wenselijk te kunnen beschikken over niet-kweekafhankelijke moleculaire detectiemethoden. Er vindt geen kiemsurveillance plaats voor de parasieten Giardia intestinalis en Cryptosporidium parvum. Voor alle parasieten is het gewenst humane en veterinaire typerinsgegevens te kunnen integreren omdat deze parasieten allemaal zoönotisch van aard zijn. Binnen het RIVM wordt gewerkt aan een typeringsmethode voor Giardia, Cryptosporidium, Echinococcus en Toxoplasma gondii ter ondersteuning van het attributieonderzoek.

De ‘Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) ’ heeft in haar maandelijkse vergadering de onderstaande adviezen gegeven aan de Europese Commissie. De CHMP is het wetenschappelijke comité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het CBG is vertegenwoordigd.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

• Aubagio (teriflunomide), goedgekeurd voor de behandeling van volwassenen met relapse remitting multiple sclerose (MS).


• HyQvia (humaan normaal immunoglobuline), vervangingstherapie bedoeld voor de behandeling van volwassenen met primaire immuun deficiëntie syndromen of  secundaire hypogammaglobulineamie bij myeloma of chronische lymfatische leukemie waarbij recidiverende infecties optreden.HyQvia wordt subcutaan gebruikt.


• Iclusig (ponatinib), voor de behandeling van volwassenen met chronische myeloide leukemie of philadelphia chromosoom positieve lymfoblastische leukemie, voor patiënten die onvoldoende reageren op bestaande geneesmiddelen of deze niet goed verdragen en waarbij behandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is.


• Stribild (elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir disoproxil), voor de behandeling van volwassen patiënten met HIV die niet eerder zijn behandeld of waarbij er geen bekende mutaties zijn die in verband worden gebracht met resistentie.


• Tecfidera (dimethyl fumarate), goedgekeurd voor de behandeling van relapse remitting multiple sclerose (MS).

Weigering handelsvergunning

• Defitelio (defibrotide), bedoeld voor de behandeling van hepatische veno-occlusieve ziekte, de werking van het middel was door de firma onvoldoende onderbouwd.


• Labazenit (budesonide / salmeterol) , bedoeld  voor de behandeling van astma. Het belangrijkste bezwaar van de CHMP was dat onvoldoende was aangetoond dat de budesonide component een voldoende anti-inflammatoir effect had.

* Bij deze weigeringen kan de firma nog in beroep gaan.

Herbeoordeling nieuwe geneesmiddelen

• Kynamro (mipomersen), de herbeoordeling op verzoek van de firma is afgerond en de conclusie is dat de CHMP blijft bij haar negatieve besluit van december 2012.

Uitbreiding indicaties

De CHMP adviseerde positief over de volgende indicatie-uitbreidingen:

• Mabthera (rituximab), uitbreiding van de indicatie met de behandeling, samen met hoge dosering corticosteroïden, van patiënten met de ziekte van Wegener (ernstige, actieve granulomatosis met polyangiitis) of met microscopische polyangiitis.


• Soliris (eculizumab), mag nu ook gebruikt worden voor kinderen met paroxysmale nachtelijke haematoglobinurie (PNH)


• Viread (tenofovir disoproxil fumarate), mag nu ook gebruikt worden voor de behandeling van chronische hepatitis B bij patiënten met lamividune-resistent hepatitis B.


• Xarelto (rivaroxaban), uitbreiding van de indicatie met preventie van cardiovasculair overlijden, myocard infarct en stenttrombose bij patiënten na acuut coronair syndroom in combinatie met acetylsalicylzuur en al dan niet clopidogrel of ticlopidine. In verband met het bloedingsrisico wordt een lage dosering (2.5 mg, 2x daags) geadviseerd.

Terugtrekkingen

• Fanaptum (iloperidone), voor de behandeling van schizofrenie. De CHMP was van mening dat de korte termijn werkzaamheid  beperkt was en dat lange termijn data ontbreken Daarnaast maakte de CHMP zich zorgen over het risico op hartritmestoornissen bij het gebruik van dit geneesmiddel.  De firma heeft de aanvraag terug getrokken om dat ze niet binnen de gestelde termijn aan de bedenkingen van de CHMP tegemoet kon komen.


• OraNera (autologous oral mucosal epithelial cells), voor de behandeling van limbale stamcel deficiëntie (LSCD). Het Committee for Advanced Therapies (CAT) was van mening dat er op grond van de ingediende data geen conclusies konden worden getrokken over de werkzaamheid van dit middel. De CAT verwachtte daarnaast dat de aanvrager niet op tijd nieuwe data zou kunnen verstrekken, wat ook door de firma zelf als reden werd gegeven om de registratie aanvraag in te trekken.

Overig nieuws CHMP

• De herbeoordeling van Cilostazol bevattende middelen is afgerond. De CHMP is van mening dat er slechts bij een beperkte groep patiënten sprake is van gezondheidswinst bij het gebruik van deze middelen. Het product is niet in Nederland op de markt.


• GLP-1 receptoragonisten en DPP4-remmers: een recent gepubliceerd onderzoek met de bevinding van een verhoogd risico op ontsteking en celveranderingen van/in de alvleesklier bij de behandeling van diabetes type 2 worden nader onderzocht door het Europees geneesmiddelenagentschap EMA. De PRAC en CHMP zullen naar aanleiding van dit onderzoek beoordelen of er verdere stappen noodzakelijk zijn. 

Hepatitis B-infectie kan chronisch worden en levercirrose en leverkanker veroorzaken. Maar infectie met dit virus wordt bijna nergens ter wereld zo goed in toom gehouden als in Nederland. Onderzoekster S. Hahné van de Universiteit Utrecht ging na hoe dat komt. De sleutel ligt bij het bereiken van risicogroepen. Migranten blijken veel vaker chronisch geïnfecteerd dan autochtone Nederlanders. Daarnaast hebben mannen die seks hebben met mannen een hoog risico op hepatitis B-infectie. Hahné stelt dat het vaccinatieprogramma voor gedragsgebonden risicogroepen effectief is. Vooral omdat op die manier infecties bij mannen die seks hebben met mannen worden voorkomen. Het vaccinatieprogramma voor kinderen van geïnfecteerde moeders is ook effectief.

Gini Rijckevorsel ‘Surveillance studies on infectious diseases: evidence for action’. Het proefschrift beschrijft verschillende surveillancestudies, voortgekomen uit de dagelijkse praktijk van de afdeling infectieziektebestrijding van de Geneeskundige Gezondheidsdienst (GGD) van Amsterdam. Ze onderzocht bijvoorbeeld hoe vaak antistoffen tegen waterpokken en het parvovirus B19 voorkomen in de Amsterdamse volwassen bevolking. Het is van belang te weten hoeveel mensen die niet immuun zijn een besmetting met deze ziekteverwekkers hebben doorgemaakt. Infectie met deze kinderziekten bij niet-immune personen kan soms namelijk tot complicaties leiden, bijvoorbeeld tijdens een zwangerschap. Tevens onderzocht de promovenda het risico op deze kinderziekten en op een infectie met het cytomegalovirus bij leidsters van kinderdagverblijven. Twee andere studies in het proefschrift betreffen reisgerelateerde onderzoeksvragen over import van malaria en het risico op een acute hepatitis B-infectie bij reizigers. De afsluitende twee studies beschrijven en evalueren het verhoogde risico op seksueel overdraagbare infectieziekten (STI) bij mannen die seks hebben met mannen (MSM) in Amsterdam. Trends in het voorkomen van verschillende STI worden onderling met elkaar vergeleken. Ook evalueert ze de impact van het in 1998 gestarte hepatitis B-vaccinatieprogramma voor MSM in Amsterdam. Het proefschrift behandelt het verkrijgen van wetenschappelijk bewijs: ‘bewijs voor actie’. De antwoorden op de behandelde onderzoeksvragen moeten een bijdrage leveren aan een betere onderbouwing van de bestaande Nederlandse richtlijnen voor infectieziektebestrijding.

De Nederlandse Zorgautoriteit (NZa) verplicht medisch specialisten in Nederland per 1 juli 2015 om een internationale codering voor ziekten en aandoeningen (ICD-10) te gebruiken. Op die manier kunnen schattingen van kosten van zorg beter met andere landen worden vergeleken. De behandelend artsen kunnen hierbij als hulpmiddel de diagnosethesaurus (DT) gebruiken, die de stichting Dutch Hospital Data (DHD) heeft ontwikkeld. Hierin zijn medische termen over ziekten (zogeheten referentietermen), zoals hepatitis, gerubriceerd en gekoppeld aan een ICD-10 diagnosecode, bijvoorbeeld K75.9 ontstekingsproces van de lever, niet gespecificeerd. In opdracht van de NZa heeft het RIVM onderzocht of DHD de termen op de juiste manier en volgens de codeerregels aan de diagnosecodes heeft gekoppeld. In 85 procent van de 11.000 onderzochte referentietermen gevallen blijkt dat het geval te zijn. In 15 procent van de gevallen wordt een andere koppeling voorgesteld, bijvoorbeeld omdat de koppeling niet volgens de ICD-10 codeerregels plaatsvond of omdat aan een specifiekere klasse gekoppeld kon worden. Over 50 koppelingen vindt nog afstemming plaats. Het RIVM heeft de aangepaste en goedgekeurde koppelingen in een bestand verzameld en aan DHD ter beschikking gesteld.

De Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) en de Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh) hebben in hun maandelijkse vergaderingen de onderstaande adviezen gegeven.

De CHMP is het geneesmiddelenbeoordelingscomité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) is vertegenwoordigd. De CMDh is een Europees besluitvormend orgaan dat verantwoordelijk is voor het goed functioneren van de Wederzijdse erkennings- en Decentrale procedures. Verder worden ook alle nationaal geregistreerde producten besproken die op grond van potentieel ernstig risico voor de volksgezondheid zijn doorverwezen naar het geneesmiddelenbewakingscomité Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) voor discussie.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

• Opdivo (nivolumab) is een antineoplastisch monoklonaal antilichaam dat zich bindt aan de PD-1 receptor bestemd voor de behandeling van patiënten met progressief (inoperabel of metastatisch) melanoom.


• Hetlioz (tasimelteon) is een melatonine receptor agonist bestemd voor de behandeling van 24-uurs slaap-waak stoornissen bij blinden. Tasimelteon interacteert op het circadiaanse slaap-waak ritme door het resetten van de ‘master klok’ in de suprachiasmatische kern. De ‘master klok’ regelt de circadiaanse ritmen van hormonen zoals melatonine en cortisol en synchroniseert de fysiologische processen van de slaap-waak cyclus.


• Lixiana (edoxaban) is een direct oraal anticoagulans (DOAC) bestemd voor de preventie van cerebrale en systemische embolieën bij  patiënten met atrium fibrilleren en voor de behandeling en preventie van veneuze trombose en longembolie bij risico patiënten.


• LuMark (Lutetium (¹⁷⁷Lu) chloride)  is een radiofarmaceutische voorloperstof  bestemd voor de radioactieve labeling van specifieke dragermoleculen.

Negatieve opinie

De CHMP was negatief over de aanvraag voor Lympreva(dasiprotimut-T), een autoloog immuunglobuline vaccin bestemd voor de behandeling van patiënten met folliculair non-Hodgkin lymfoom.

Aanpassing indicaties

De CHMP adviseerde positief over de volgende aanpassingen van de indicaties:

• Esmya (ulipristal) is een selectieve progesteron receptor modulator die nu ook bestemd is voor de chronische, intermitterende, behandeling van matig tot ernstige symptomen van uteriene vleesbomen bij  vrouwen in de vruchtbare leeftijd.


• Invega (paliperidon) is een psycholepticum dat bestemd is voor de behandeling van schizo-affectieve stoornis bij volwassenen. De vermelding is komen te vervallen dat geen werkzaamheid is aangetoond op depressieve symptomen.


• Levemir (insuline detemir) is een insuline die nu ook bestemd is voor de behandeling van diabetes mellitus als de GLP-1 analoog liraglutide wordt toegevoegd.


• Relistor (methylnaltrexon bromide) is een perifere opioïdreceptor antagonist die nu ook bestemd is voor de  behandeling van opioïd-geïnduceerde obstipatie bij volwassen patiënten, 18 jaar en ouder, met chronische niet-kanker pijn.


• Resolor (prucalopride) is een selectieve serotonine receptoragonist die nu ook bestemd is voor de symptomatische behandeling van chronische obstipatie bij mannen.


• Tygacil (tigecycline) is een antibioticum dat nu ook bestemd is voor de behandeling van gecompliceerde infecties van huid en weke delen, uitgezonderd diabetische voetinfecties en gecompliceerde intra-abdominale infecties bij kinderen en adolescenten tussen 8 en 18 jaar.

PRAC aanbevelingen

De CHMP heeft een signaal bevestigd van een potentieel risico op ernstige bradycardieën   (vertraagde hartslag) en hartblok (problemen met de geleiding van elektrische signalen in het hart) bij gelijktijdig gebruik van een aantal geneesmiddelen voor hepatitis C en amiodarone (een anti-aritmicum). Het gaat om het combinatiepreparaat Harvoni (sofosbuvir / ledipasvir) of een combinatie van Sovaldi (sofosbuvir) en Daklinza (daclatasvir).

Om het risico zo klein mogelijk te houden wordt aanbevolen amiodarone uitsluitend te geven aan patiënten die Harvoni of een combinatie van Sovalidi en Daklinza gebruiken wanneer andere anti-aritmica niet gebruikt kunnen worden. Wanneer gelijktijdig gebruik van amiodarone niet kan worden vermeden, moeten patiënten nauwkeurig worden gevolgd. Een ‘Direct Healthcare Professional Communication (DHPC)’, met deze inhoud wordt op korte termijn verstuurd aan de relevante beroepsgroepen.

CMDh

Codeïne-bevattende geneesmiddelen

De CMDh bekrachtigt met consensus de PRAC aanbeveling over nieuwe maatregelen om het risico op ernstige bijwerkingen, waaronder ademhalingsmoeilijkheden, te beperken bij codeïne-bevattende geneesmiddelen die worden gebruikt voor hoest en verkoudheid bij kinderen. Het gebruik van codeïne voor hoest en verkoudheid (stroop en tabletten) is nu gecontra-indiceerd voor kinderen jonger dan 12 jaar. Gebruik van codeïne voor hoest en verkoudheid wordt afgeraden bij kinderen en adolescenten van 12 tot 18 jaar die al ademhalingsmoeilijkheden hebben. De contra-indicaties bij kinderen jonger dan 12 jaar voor codeïne bij hoest en verkoudheid zijn in lijn met de eerder genomen maatregel voor codeïne gebruikt bij pijn.

De contra-indicatie voor vrouwen in alle leeftijden die borstvoeding geven is van toepassing voor alle codeïne-bevattende geneesmiddelen die zijn aanvaard voor volwassenen. Het maakt daarbij niet uit voor welke indicatie de geneesmiddelen zijn geregistreerd. De CMDh vraagt de handelsvergunninghouders van deze producten de productinformatie aan te passen en deze contra-indicatie op te nemen. Dit kan via een zogenoemde type IA-variatie wanneer geen verdere wijzigingen nodig zijn.

De ‘Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)’ heeft in haar maandelijkse vergadering de onderstaande adviezen gegeven aan de Europese Commissie. De CHMP is het wetenschappelijke comité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het CBG is vertegenwoordigd.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

• Bosulif (bosutinib), goedgekeurd voor een beperkte indicatie voor de behandeling van volwassenen met Philadelphia chromosoom positieve chronische lymfatische leukemie (Ph+ CLL). Het gaat om patiënten die eerder behandeld zijn met één of meer tyrosine kinase remmers, en voor wie imatinib, nilotinib en dasatinib niet behoren tot de behandelmogelijkheden. Het middel is voorwaardelijk toegelaten en de firma zal aanvullende data moeten genereren binnen de goedgekeurde indicatie.


• Jetrea (ocriplasmin), voor de behandeling van de oogaandoening vitreomaculair tractiesyndroom (VMT), inclusief als deze geassocieerd is met een klein gaatje in de macula van het oog.

Weigering handelsvergunningen*

• Raxone (idebenone), bedoeld voor de behandeling van patiënten met Leber’s erfelijk optische neuropathie (LHON, erfelijk disfunctioneren van de oogzenuw). Geweigerd omdat de werkzaamheid onvoldoende was onderbouwd.

* Bij deze weigeringen kan de firma nog in beroep gaan.

Uitbreiding indicaties

De CHMP adviseerde positief over de volgende indicatie-uitbreidingen:

• Humira (adalimumab), mag nu worden gebruikt bij polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij kinderen vanaf 2 jaar (was 4 jaar).


• Ilaris (canakimumab), het gaat om uitbreiding met een gelimiteerde indicatie voor de behandeling van patiënten met frequente jichtaanvallen (minimaal 3 aanvallen in de voorgaande 12 maanden), bij wie NSAIDs of colchicine gecontra-indiceerd zijn, niet getolereerd worden of onvoldoende effectief zijn en voor wie herhaald gebruik van corticosteroïden niet geschikt is.


• Komboglyze (saxagliptin / metformin) en Onglyza (saxagliptin), uitbreiding van het gebruik in combinatie met een sulfonylureumderivaat in triple therapie (saxagliptin+metformin+SU).


• Pegasys (peginterferon alfa-2a), mag in combinatie met ribavirine nu ook worden gebruikt voor de behandeling van kinderen vanaf vijf jaar met chronische hepatitis C die nog niet eerder behandeld zijn en positief zijn getest op HCV-RNA. Voor deze indicatie is een speciale kinderformulering ontwikkeld. Voor start van behandeling dient een arts in overweging te nemen dat deze combinatietherapie kan zorgen voor een tragere groei en het onduidelijk is of dit hersteld als de behandeling wordt gestopt.

Arbitrage

• Formodual 100/6 microgram/dosis, verzoek voor indicatie uitbreiding waardoor het product nu ook als zo nodig medicatie voor astma kan worden gebruikt tezamen met onderhoudstherapie, is toegekend. Binnen de wederzijdse erkenningsprocedure was eerder verschil van mening tussen de lidstaten.

Terugtrekkingen

• Loulla (mercaptopurine), deze is teruggetrokken omdat er al een mercaptopurine bevattend middel voor kinderen aanvaard is en de firma de weesgeneesmiddel status hiervan niet kon doorbreken.


• Memantine FGK (memantine), hier ging het om een formulering met verlengde afgifte in plaats van een directe afgifte. De firma kon de vragen van de CHMP naar de onderbouwing van de werkzaamheid onvoldoende beantwoorden.

Overig nieuws CHMP

• Prolia (denosumab), binnenkort zal de productinformatie worden aangepast, naar aanleiding van meldingen van atypische femurfracturen. Een verhoogd risico van dit type fracturen is al eerder gerapporteerd bij bifosfonaten (een ander type anti-resorptieve behandeling bij postmenopauzale osteoporose). Voorschrijvers zullen middels een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC), worden geïnformeerd.

De vaccinatiegraad in Nederland is zeer hoog. Toch is het noodzakelijk dat alle bij het Rijksvaccinatieprogramma betrokken partijen alert blijven. De Nederlandse bevolking moet ook in de toekomst beschermd blijven tegen uitbraken van infectieziekten. Dat schrijft het RIVM. Met name kinderen dienen tijdig en volledig te worden gevaccineerd. Daarbij is extra aandacht nodig voor kleuters in het bijzonder en schoolkinderen in het algemeen. Nog in het bijzonder moet er aandacht worden geschonken aan de tweede vaccinatie tegen bof, mazelen en rodehond (de BMR-vaccinatie) en aan vaccinatie van kinderen van wie een of beide ouders zijn geboren in een land waar hepatitis-B meer dan gemiddeld voor komt.

De Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) en de Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh) hebben in hun maandelijkse vergaderingen de onderstaande adviezen gegeven.

De CHMP is het geneesmiddelenbeoordelingscomité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) is vertegenwoordigd. De CMDh is een Europees besluitvormend orgaan dat verantwoordelijk is voor het goed functioneren van de Wederzijdse erkennings- en Decentrale procedures. Verder worden ook alle nationaal geregistreerde producten besproken die op grond van potentieel ernstig risico voor de volksgezondheid zijn doorverwezen naar het geneesmiddelenbewakingscomité Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) voor discussie.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

• Harvoni (combinatiepreparaat van sofosbuvir en ledipasvir) voor de behandeling van chronische hepatitis C bij volwassenen.


• Ketoconazol HRA (ketoconazol) voor de behandeling van patiënten met het syndroom van Cushing. Met deze positieve opinie komt er een officiele handelsvergunning voor de behandeling van het syndroom van Cushing met ketoconazol als weesgeneesmiddel.


• Vargatef (nintedanib), in combinatie met docetaxel, voor de behandeling van patiënten met voortgeschreden niet-kleincellig adenocarcinoom van de long (NKCLK) na eerdere behandeling met chemotherapie.


• Cyramza (ramucirumab) is een weesgeneesmiddel voor de behandeling van patiënten met voortgeschreden maagcarcinoom in combinatie met paclitaxel of als monotherapie wanneer paclitaxel niet in aanmerking komt.


• Lymphoseek (tilmanocept) is een diagnosticum en geïndiceerd voor de beeldvorming en intraoperatieve schildwachtklier detectie bij volwassen patiënten met borstkanker, melanoom of plaatselijk plaveiselcarcinoom in de mondholte.


• Egranli (balugrastim) is geïndiceerd voor de behandeling van door chemotherapie geïnduceerde neutropenie.


• Rezolsta (combinatiepreparaat van darunavir en cobicistat) voor de behandeling van HIV-1 bij volwassenen (18 jaar of ouder).


• Trulicity (dulaglutide), bedoeld als add-on therapie  de behandeling van diabetes mellitus type 2 en mono-therapie als metformine niet gebruikt kan worden.


• Moventig (naloxegol) voor de behandeling van opioïd-geïnduceerde constipatie bij volwassen patiënten die onvoldoende reageren op laxantia.

Aanpassing indicaties

De CHMP adviseerde positief over de volgende aanpassingen van de indicatie:

• Voor Prezista (darunavir) werd de indicatie uitgebreid met de behandeling van HIV-1 infectie bij ART-naïeve pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kilogram). Daarnaast werd, in combinatie met andere retrovirale geneesmiddelen, de gelijktijdige toediening met Cobicistat toegestaan.


• Signifor (pasireotide) is bedoeld voor de behandeling van volwassen patiënten met acromegalie bij wie chirurgisch ingrijpen niet mogelijk of niet succesvol is geweest en die onvoldoende reageren op behandeling met een andere somatostatine analoog. (pasireotide) is bedoeld voor de behandeling van volwassen patiënten met acromegalie bij wie chirurgisch ingrijpen niet mogelijk of niet succesvol is geweest en die onvoldoende reageren op behandeling met een andere somatostatine analoog.

Start herbeoordelingsprocedure bioequivalentie onderzoeken GVK Biosciences Hyderabad, India 

Deze herbeoordelingsprocedure is gestart omdat na inspectie is gebleken dat de firma GVK Biosciences niet altijd volgens ‘good clinical practice’ (GCP) heeft gehandeld. Er zijn vooral twijfels aan onderzoeksgegevens die zijn gebruikt als ondersteuning voor registraties van generieke geneesmiddelen.

De CHMP bekijkt nu op verzoek van de Europese Commissie op welke registratiedossiers de inspectiebevindingen van invloed zijn en of de handelsvergunningen van deze geneesmiddelen gehandhaafd, veranderd, geschorst of doorgehaald moeten worden in de EU-lidstaten.

Sluiting productieplaats MACI

De Europese productieplaats voor het geneesmiddel MACI (matrix applied characterised autologous cultured chondrocytes) is per 5 september 2014 gesloten door de eigenaar. Dit betekent dat deze ‘advanced therapy’ niet langer beschikbaar is voor nieuwe patiënten totdat een nieuwe productieplaats is gevonden. De productieplaats is gesloten uit commerciële overwegingen, de veiligheid en werkzaamheid van MACI zijn niet in het geding. MACI is in Nederland niet op de markt (geweest).

Sanne-Meike Belderok: ‘Traveling hosts and pathogens. Epidemiology of travel-related infections’. Het geven van uitleg en adviezen over ziekten en risico’s aan reizigers naar subtropische gebieden, blijft van belang. Belderok constateert onder meer dat het reizigersadvies voor malaria goed is. Wel blijkt dat het wereldwijd reizen bijdraagt aan de verspreiding van het griepvirus en dat bij reizigersdiarree het voorschrijven van antibiotica geen zin heeft. Het onderzoek is gedaan om te kijken of de richtlijnen voor reizigersadvisering uniform zijn en of het mogelijk is bepaalde reisgerelateerde gezondheidsrisico’s terug te dringen doordat de reiziger zich beter houdt aan de adviezen. Hiervoor is meer op wetenschappelijke basis gestoelde informatie nodig met betrekking tot de risico’s op reis. Belderok heeft onderzoek gedaan bij zowel reizigers die korte (‘kortverblijvers’) als lange reizen (‘langverblijvers’) maakten naar (sub)tropische landen. Ze keek naar reizigersdiarree, influenza, malaria en seksueel gedrag. Ook heeft ze gekeken of een gecombineerd vaccin tegen hepatitis A en B bescherming biedt bij hiv-geïnfecteerde kinderen en bij kinderen die afweer-onderdrukkende medicijnen gebruikten. De onderzochte reizigers hielden een dagboek bij van hun reis. Zonodig werd bloed voor en na de reis afgenomen. Behalve het voorkomen van ziektes keek Belderok naar het seksueel gedrag op reis. Een groep van 552 langverblijvers nam aan het onderzoek deel. Ongeveer eenderde deel gaf toe los seksueel contact te hebben gehad, de helft daarvan onbeschermd. Ze adviseert om bij deze reizigers het belang van veilige seks beter te benadrukken.

De Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) en de Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh) hebben in hun maandelijkse vergaderingen de onderstaande adviezen gegeven.

De CHMP is het geneesmiddelenbeoordelingscomité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) is vertegenwoordigd. De CMDh is een Europees besluitvormend orgaan dat verantwoordelijk is voor het goed functioneren van de Wederzijdse erkennings- en Decentrale procedures. Verder worden ook alle nationaal geregistreerde producten besproken die op grond van potentieel ernstig risico voor de volksgezondheid zijn doorverwezen naar het geneesmiddelenbewakingscomité Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) voor discussie.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positief geadviseerd over het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

• Cerdelga (eliglustat) als weesgeneesmiddel voor de behandeling van patiënten met type I ziekte van Gaucher met een langzaam, “intermediate” of normaal CYP2D6 metabolisme.


• Exviera (dasabuvir) en Viekirax (ombitasvir + paritaprevir + ritonavir) voor de behandeling van chronische hepatitis C. Deze middelen moeten waar nodig in combinatie met andere geneesmiddelen gebruikt worden.


• Ofev (nintedanib), als weesgeneesmiddel voor de behandeling van idiopathische pulmonale fibrose.


• Cosentyx (secukinumab) voor de behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij patiënten die in aanmerking komen voor systemische therapie.


• Otezla (apremilast) voor de behandeling van:
  
  
  
  • actieve artritis psoriatica bij patiënten die intolerant zijn voor of bij wie de respons op eerdere ‘disease modifying antirheumatic drug’-therapie onvoldoende is gebleken;
  
  
  • matige tot ernstige plaque psoriasis bij patiënten met onvoldoende respons op, dan wel een intolerantie voor, of een contra-indicatie voor andere systemische therapie (waaronder ciclosporine, methotrexaat of PUVA).
  
  
  
  


• Senshio (ospemifene) voor de behandeling van vulvaire en vaginale atrofie (VVA) bij postmenopauzale vrouwen die niet in aanmerking komen voor lokale, vaginale behandeling met oestrogenen.


• Zontivity (vorapaxar) voor de vermindering van atherotrombotische gebeurtenissen bij patiënten die eerder een hartinfarct hadden. Het middel moet gebruikt worden in combinatie met acetylsalicylzuur en, waar nodig, clopidogrel.

Aanpassing indicaties

De CHMP adviseerde positief over de volgende indicatie-aanpassingen:

• Inductos (dibotermin alfa) kan nu ook gebruikt worden voor posterior lumbale wervelkolom chirurgie, op alle lumbale niveaus met verschillende medische hulpmiddelen.


• Travatan (travoprost) kan nu ook worden gebruikt worden bij kinderen in de leeftijd van 2 maanden tot 18 jaar voor oculaire hypertensie en glaucoom.

Aanpassing afleverstatus

• EllaOne (ulipristal acetate) hoeft volgens de CHMP niet langer receptplichtig te zijn. Het CBG zal in januari een besluit nemen welke afleverstatus voor dit geneesmiddel in Nederland wordt toegekend. Voor niet-receptplichtige geneesmiddelen kent Nederland drie categorieën: Uitsluitend Apotheek (UA), Uitsluitend Apotheek of Drogist (UAD) of Algemene Verkoop (AV).

CMDh beoordelingen

• Valproaat-bevattende geneesmiddelen (Depakine (Chrono), Orfiril, Natriumvalproaat, Propymal) - De CMDh bekrachtigt met consensus de PRAC-aanbeveling omtrent de aangescherpte waarschuwingen bij het gebruik van valproaat-bevattende geneesmiddelen door vrouwen en meisjes. Zij worden beter geïnformeerd over de risico’s van gebruik van valproaat tijdens de zwangerschap. Zie ook het eerderewebbericht over deze herbeoordeling. Binnenkort ontvangen zorgverleners een DHPC met meer informatie. De herbeoordeling door de PRAC werd gestart naar de publicatie van nieuwe gegevens met betrekking tot het risico van aangeboren afwijkingen en problemen in ontwikkeling van baby’s die zijn blootgesteld aan valproaat in de baarmoeder.


• Testosteron-bevattende geneesmiddelen (Andriol, Androgel, Nebido, Sustanon, Testim, Tostran, Testogel) – De CMDh bekrachtigt met consensus de PRAC aanbeveling van testosteron-bevattende geneesmiddelen. De voordelen van testosteron-bevattende geneesmiddelen blijven opwegen tegen de risico’s. Deze geneesmiddelen moeten uitsluitend worden ingezet wanneer een tekort aan testosteron is bevestigd door zowel symptomen als laboratoriumtesten. De herbeoordeling door de PRAC werd gestart naar aanleiding van zorgen over ernstige bijwerkingen op hart en bloedvaten.

Het aantal meldingen van infectieziekten die Nederlanders tijdens hun werk oplopen is laag, een tot twee procent van het totale aantal geregistreerde infectieziekten. In 2010 werden 278 meldingen geregistreerd. Dat meldt het RIVM in een analyse van arbeidsgerelateerde infectieziekten 2010. De onderzoekers zijn van mening dat lang niet alle arbeidsgerelateerde infectieziekten worden gemeld. Dat wordt onder andere veroorzaakt doordat het Nederlands Centrum voor Beroepsziekten (NCvB) te maken heeft met een onderrapportage van alle gemelde beroepsziekten. In Osiris wordt de relatie met het werk niet altijd geregistreerd omdat bij de meldingen vaak niet bekend is wat de bron van de besmetting is. Werknemers kunnen tijdens hun werk in contact komen met ziekteverwekkers en daardoor een infectieziekte oplopen. De gezondheidszorg, het onderwijs en de agrarische sector zijn bedrijfstakken waar de kans op blootstelling aan ziekteverwekkers het grootst is. De twee belangrijkste Nederlandse registratiesystemen voor arbeidsgerelateerde infectieziekten zijn Osiris en de beroepsziektenregistratie van het NCvB. In opdracht van het ministerie van Sociale Zaken en Werkgelegenheid (SZW), worden jaarlijks de gegevens van Osiris en het NCvB geanalyseerd. SZW wil de kennis over arbeidsgerelateerde infectieziekten vergroten en doorgeven aan werkgevers, werknemers en arbodienstverleners. Werkgevers moeten er voor zorgen dat werknemers kunnen werken in een veilige en gezonde werkomgeving. Blootstelling aan ziekteverwekkers moet zo veel mogelijk worden vermeden. Als blootstelling niet uit te sluiten is, moeten maatregelen worden getroffen. Om preventiemaatregelen te kunnen treffen is het belangrijk een goed inzicht te krijgen welke beroepsgroepen een infectieziekte kunnen oplopen door het werk dat zij doen. In Osiris werden in 2010 189 arbeidsgerelateerde infectieziekten gemeld. Kinkhoest, malaria, bof en hepatitis B hebben in Osiris het grootste aandeel. Bij het NCvB werden in 2010 89 infectieziekten gerelateerd aan het werk gemeld. Het betreft voornamelijk darminfecties, huidinfecties en zoönosen.

Rianne Vriend: ‘Interventions for STI control: vaccination and testing’. Het testen op seksueel overdraagbare aandoeningen (soa’s) is goed georganiseerd in Nederland, maar met name bij hiv-geïnfecteerde mannen die seks hebben met mannen is ruimte voor verbetering. Daarnaast zijn extra inspanningen nodig om risicogroepen te bereiken die een hoge kans hebben op het oplopen van een soa of hepatitis C-infectie en die zich niet op eigen initiatief laten testen. Dit blijkt uit het proefschrift van Vriend. Zij keek onder andere naar soa’s bij mannen die seks hebben met mannen (msm). In die groep komen soa’s naar verhouding veel voor. Vriend adviseert om de soa- en hiv-zorg gedeeltelijk samen te voegen en mannen die zorg krijgen in een hiv-behandelcentrum jaarlijks een gecombineerde test op chlamydia en gonorroe aan te bieden. Een ander deel van het proefschrift gaat over HPV, het humaan papillomavirus dat verschillende vormen van kanker kan veroorzaken. Daarom is de inenting tegen twee varianten van HPV (type 16 en 18) opgenomen in het rijksvaccinatieprogramma. Uit Vriends onderzoek blijkt dat meer dan de helft van heteroseksuele mannen en vrouwen tussen de 16 en 24 jaar is besmet met HPV, vrouwen vaker dan mannen.

In een klein aantal spuiten met het geneesmiddel Pegasys (peginterferon alfa-2) zijn haarscheurtjes aangetroffen. Hierdoor kan niet worden gegarandeerd dat de spuiten altijd steriel zijn. Daarom is besloten om het materiaal dat al is gedistribueerd naar groothandels, ziekenhuizen en apotheken uit voorzorg vrijwillig terug te halen en het aangetaste materiaal te vernietigen. Dit schrijft de firma Roche in een brief, een zogenaamde "Direct Healthcare Professional Communication (DHPC)". De brief met belangrijke risico-informatie is in overleg met het CBG en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar MDL artsen, lever-internisten, apotheken, ziekenhuisapotheken en apotheekhoudende huisartsen. Het betreft een vrijwillige "recall" van twee batches van Pegasys (peginterferon alfa 2a) voorgevulde spuit (180 mcg/0,5ml), batches B1208 en B1209. Pegasys wordt voorgeschreven bij hepatitis (leverontsteking) B en C. Patiënten kunnen de Pegasys spuiten die zij al in hun bezit hebben blijven gebruiken. In de brief worden aanbevelingen gedaan om een mogelijke tijdelijke verminderde beschikbaarheid van de 180 mcg/0,5 ml spuiten te ondervangen.

Ernstige leverschade is slechts een van de potentieel nadelige effecten van het gebruik van de "party drug" MDMA, beter bekend als xtc. De lever zet MDMA om in schadelijke stoffen die kunnen leiden tot geelzucht, een vergrote lever, afsterven van levercellen, hepatitis en littekenweefselvorming. Dat zegt onderzoekster I.A. Lobo van de Universiteit Utrecht (UU). Opvallend is dat het ontstaan van leverschade en de ernst van de symptomen niet samen lijken te hangen met de ingenomen hoeveelheid xtc en de frequentie van het gebruik. Uit een ander onderzoek aan de UU, door L. Hondebrink, blijkt dat xtc-tabletten met hoge concentraties werkzame stoffen giftig en zelfs dodelijk kunnen zijn. Volgens haar kunnen bepaalde stoffen de communicatie tussen hersencellen beïnvloeden.

Een goede nachtrust blijkt van groot belang voor de juiste werking van vaccins. Dat hebben onderzoekers van University of California vastgesteld. Zij deden onderzoek onder 125 mannen en vrouwen die waren gevaccineerd tegen hepatitis B. De beschermende werking van het vaccin bleek vele malen sterker bij mensen die per nacht zeven uur of langer slapen, vergeleken met mensen die doorgaans minder dan zes uur slapen. Deze verschillen zijn zeer opmerkelijk, zeggen de onderzoekers. Vervolgonderzoek is nodig om duidelijker conclusies te kunnen trekken. Slaap beïnvloedt vermoedelijk de respons van het immuunsysteem.

In 2016 was de grote uitbraak van het zikavirus in Latijns Amerika de meest in het oog springende infectieziekte. Tijdens deze uitbraak werd ontdekt dat het zikavirus infectie Guillain-Barré syndroom kan veroorzaken en dat na een infectie tijdens de zwangerschap ernstige aangeboren afwijkingen kunnen ontstaan. In Caribisch Nederland wordt het zikavirus vooral verspreid via muggen. In Europees Nederland kan zikavirus verspreid worden door seksuele contacten met geïnfecteerde reizigers. In 2016 is een meldingsplicht ingesteld voor zwangeren met een zikavirusinfectie of als de ziekte ernstig verloopt. Verder kwamen in 2016 de eerste twee gevallen van tekenencefalitis (TBE) aan het licht die in Nederland zijn opgelopen. Het virus dat deze aandoening veroorzaakt wordt via teken verspreid en kan hersen(vlies)ontsteking veroorzaken. De belangrijkste uitbraken van infectieziekten in Nederland in 2016 werden veroorzaakt door Salmonella, hepatitis A virus en Neisseria meningitidis (meningokokken). Daarnaast kwamen relatief veel Legionella-infecties voor. Van augustus 2015 tot juli 2016 werden lage aantallen rotavirus diagnosen gemeld in de virologische weekstaten. In 2013/14 werden eveneens lage aantallen gemeld, terwijl de gemelde aantallen in 2014/15 en 2016/17 normaal waren. Deze waarnemingen wijzen op een mogelijke verschuiving van een jaarlijks rotaviruspatroon naar een tweejaarlijks patroon in Nederland. Wat betreft buitenlandse signalen, zijn behalve de genoemde zikavirusepidemie, vooral de gele koorts-uitbraak in Angola en de mazelenepidemieën in verschillende Europese landen in de gaten gehouden om eventuele risico's voor Nederland te kunnen inschatten. Dit blijkt uit de 'Staat van Infectieziekten' van het RIVM. Deze jaarlijkse rapportage geeft beleidsmakers bij het ministerie van VWS en GGD-en inzicht in ontwikkelingen van infectieziekten in Nederland en in het buitenland. Het verdiepende thema is dit keer vaccinatie en het immuunsysteem in de verschillende fasen van een mensenleven. Sommige bevolkingsgroepen, te weten (jonge) kinderen, ouderen, zwangeren en mensen met een verzwakt immuunsysteem, lopen vaker infecties op. Ook kan het zijn dat bij hen infectieziekten ernstiger verlopen of dat vaccinaties minder goed werken. Om kwetsbare groepen te beschermen, is het van groot belang dat de groepsimmuniteit in de bevolking door een hoge vaccinatiegraad gehandhaafd blijft.

Bron: RIVM

De ‘Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) ’ heeft in haar maandelijkse vergadering de onderstaande adviezen gegeven aan de Europese Commissie. De CHMP is het wetenschappelijke comité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het CBG is vertegenwoordigd.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

• Constella (linaclotide), voor de behandeling bij volwassenen van matig-ernstige prikkelbare darmsyndroom waarbij sprake is van constipatie.


• Eylea (aflibercept), bedoeld voor de behandeling van neovascular (natte) leeftijdsgebonden macula degeneratie.


• NexoBrid voor het schoonmaken van diepe brandwonden. Het werkzaam bestanddeel is een gedeeltelijk gezuiverd enzymextract uit de ananasplant.


• Picato (ingenol mebutate) bedoeld voor de lokale behandeling van actinische keratose.

De CHMP adviseerde positief over de volgende indicatie-uitbreidingen:

• Eliquis (apixaban), uitbreiding indicatie ter preventie van beroerte en embolie bij volwassen met niet-hartklep gerelateerde atriumfibrilatie en één of meer risicofactoren, waaronder het niet geschikt zijn voor behandeling met vitamine K antagonisten.


• Avastin (bevacizumab), uitbreiding van de indicatie naar patiënten met een terugkerend ovariumcarcinoom en aanverwante tumoren die gevoelig zijn voor platinum, in combinatie met carboplatine en gemcitabine.


• Cialis (tadalafil), het gaat om uitbreiding van de indicatie voor de behandeling van tekenen en symptomen van benigne prostaathyperplasie bij mannen, inclusief mannen met erectiele disfunctie.


• Komboglyze (saxagliptin / metformine hydrochloride) uitbreiding van de indicatie voor het gebruik samen met insuline (triple therapie). Deze indicatie is al goedgekeurd voor de losse combinatie van saxagliptin en metformine hydrochloride.


• Trajenta (linagliptin), het gaat om uitbreiding voor gebruik samen met insuline met of zonder andere orale antidiabetica.


• Viread (tenofovir disoproxil) uitbreiding van de indicatie van het gebruik bij kinderen > 2 jaar met HIV en > 12 jaar met hepatitis B. In samenhang met deze indicatie-uitbreidingen zijn ook nieuwe (lagere) sterktes van de tabletten geregistreerd en een nieuwe farmaceutische vorm (granules voor oraal gebruik).


• Votubia (everolimus), uitbreiding van de indicatie voor de behandeling van renale angiomyolipomen geassocieerd met tubereuze sclerose complex, bij patiënten die een verhoogd risico lopen op complicaties, maar bij wie een onmiddellijke operatie niet noodzakelijk is.


• Galvus / Jalra / Xiliarx (vildagliptin), uitbreiding van de indicatie voor de behandeling van diabetes II in combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline. Verder uitbreiding van de indicatie t.a.v. het gebruik samen met insuline, als dan niet in combinatie met metformine. Hetzelfde geldt ook voor de vaste combinatie vildagliptin / metformin hydrochloride (Eucreas / Icandra / Zomarist).

Overig nieuws CHMP

Pandremix – De CHMP heeft de data uit de VAESCO studie, waarin werd gekeken naar een mogelijk verhoogd risico op bijwerkingen bij kinderen en adolescenten, gezien. In de komende periode zal de CHMP deze en andere data op een rijtje zetten en bekijken of dit consequenties heeft voor de baten/risicobalans van het product.

Geneesmiddelenbeoordelingscomité CHMP adviseert positief over het verlenen van handelsvergunningen voor 8 geneesmiddelen, waaronder 5 weesgeneesmiddelen.

Positieve adviezen voor handelsvergunningen (in alfabetische volgorde)

• Bavencio (avelumab) is een antineoplastische antistof en weesgeneesmiddel, als monotherapie bestemd voor de behandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerd merkelcelcarcinoom.


• Dupixent (dupilumab) is een humaan monoclonaal antilichaam dat interleukine-4 en interleukine-13 inhibeert en bestemd is voor de behandeling van matige tot ernstige atopische dermatitis bij volwassen patiënten die kandidaat zijn voor systemische therapie.


• Lutathera (lutetium-[¹⁷⁷Lu]-oxodotreotide) is een radiotherapeutisch weesgeneesmiddel gericht tegen de somatostatine-receptor subtype 2, bestemd voor de behandeling van volwassen patiënten met niet resectabele of gemetastaseerde, progressieve, goed-gedifferentieerde (G1 en G2) somatostatine receptor positieve gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumoren (GEP-NET).


• Rydapt (midostaurine) is een kinase remmend weesgeneesmiddel,
  - bestemd voor de behandeling van patiënten met acute myeloïde leukemie met een FLT3-mutatie in combinatie met daunorubicine en cytarabine inductietherapie en hoge dosis cytarabine consolidatietherapie, gevolgd door Rydapt monotherapie onderhoudsbehandeling voor de patiënten die in complete remissie zijn gekomen.
  - als monotherapie voor de behandeling van patiënten met agressieve systemische mastocytose (ASM), systemische mastocytose met een geassocieerde hematologische maligniteit (SM-AHN) en mestcelleukemie (MCL).


• Symtuza (darunavir / cobicistat / emtricitabine / tenofoviralafenamide) is een combinatietablet en bestemd voor de  behandeling van HIV-1-infectie bij volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder).


• Tecentriq (atezolizumab) is een antineoplastisch antistof en
  - als monotherapie bestemd voor de behandeling van volwassen patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom na eerder platinum-bevattende chemotherapie of van volwassen patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom die niet geschikt zijn voor cisplatinum.
  - als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig long carcinoom na eerdere chemotherapie. Patiënten met EGFR-activerende mutaties of ALK-positieve tumor mutaties moeten een mutatie gerichte therapie hebben gehad voordat ze in aanmerking komen voor Tecentriq.


• Verkazia (ciclosporine) is een weesgeneesmiddel, bestemd voor de behandeling van ernstige vernal keratoconjunctivitis bij kinderen vanaf 4 jaar en adolescenten. Dit geneesmiddel werd beoordeeld volgens de versnelde beoordelingsprocedure.


• Xermelo (telotristat ethyl) is een enzym remmend weesgeneesmiddel, bestemd voor de combinatiebehandeling met somatostatine analoog therapie (SSA) van volwassen patiënten met carcinoïd syndroom-gerelateerde diarree welke inadequaat gecontroleerd wordt door SSA therapie.

Aanpassing therapeutische indicaties (in alfabetische volgorde)

Er zijn positieve adviezen gegeven over de uitbreiding van de indicaties voor:

• Bydureon (exenatide) is een lang werkend GLP1-receptor agonist en nu ook bestemd voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus in combinatie met een SGLT2-inhibitor.


• Gazyvaro (obinutuzumab) is een anti-CD20 antistof en nu ook bestemd voor de behandeling van patiënten met eerder onbehandeld gevorderd folliculair lymfoom in combinatie met chemotherapie, gevolgd door onderhoudsbehandeling voor die patiënten in response.


• Humira (adalimumab) is een ontstekingsremmer uit de groep van de tumornecrosefactor blokkers en nu ook bestemd voor de behandeling van chronische niet-infectieuze uveitis bij kinderen vanaf 2 jaar die onvoldoende reageren op of intolerant zijn voor confessionele therapie.


• Keytruda (pembrolizumab) is een antineoplastisch antistof en nu ook als monotherapie bestemd voor de behandeling van volwassen patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom na eerder platinum-bevattende chemotherapie of van volwassen patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom die niet in aanmerking komen voor behandeling met cisplatinum-bevattende chemotherapie.


• RoActemra (tocilizumab) is een IL-6 receptor blokker en nu ook bestemd voor de behandeling van reuscelartritis en artritis temporalis bij volwassen patiënten.


• Signifor is een analoog van het natuurlijke hormoon somatostatine en nu ook bestemd voor de ziekte van Cushing bij patienten die niet in aanmerking komen voor chirurgie of onvoldoende hebben gereageerd op chirurgie. 


• Sovaldi (sofosbuvir) is een nucleotide analoog en nu ook bestemd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij adolescenten vanaf 12 jaar oud.


• Vimpat (lacosamide) is een anti-epilepticum en beschikbaar als adjuvante therapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie en nu ook beschikbaar voor kinderen vanaf 4 jaar.

Negatieve adviezen voor nieuwe geneesmiddelen (in alfabetische volgorde)

• Fanaptum (iloperidon). Fanaptum was bestemd voor de behandeling van schizofrenie.


• Onzeald (etirinotecan pegol). Onzeald was bestemd voor de behandeling van patiënten met borstkanker met hersenmetastasen, die eerder lokale behandeling hebben ondergaan (chirurgie en/of radiotherapie) en systemische anthracycline, taxaan en capecitabine, tenzij de patiënten niet geschikt waren voor deze behandelingen.

Intrekking van aanvraag

De aanvraag voor een handelsvergunning voor Infinia (alfa-1-antitrypsine) is ingetrokken. Dit geneesmiddel was bestemd voor de behandeling van volwassenen met een longziekte als gevolg van een aangeboren tekort aan alfa-1-antitrypsine.

Inperking gebruik van gadolinium contrastmiddelen bij MRI-scans

In een Europese herbeoordeling is aangetoond dat bij gebruik van gadolinium- contrastmiddelen bij MRI-scans, een restant achterblijft in de hersenen. Dit speelt vooral bij zogenaamde lineaire gadolinium-contrastmiddelen. Er zijn tot nu toe geen aanwijzingen dat dit schadelijk is. 
 
Uit voorzorg beveelt het Europees geneesmiddelenagentschap EMA aan om een deel van de contrastmiddelen te schorsen of het gebruik ervan in te perken.  De definitieve beslissing over deze voorzorgsmaatregel ligt nu bij de Europese Commissie.
 
In Nederland is het gebruik van deze lineaire contrastmiddelen laag. De Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR) heeft aan het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) laten weten dat de radiologen vooral andere gadolinium-contrastmiddelen gebruiken bij MRI-scans.
Van de producten waarvan EMA adviseert te schorsen zijn Omniscan en Optimark op de Nederlandse markt.
 
Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen bespreekt in de komende vergadering de gevolgen van deze EMA-aanbeveling voor de Nederlandse situatie.

Heronderzoek van arbitrageprocedure

De aanvrager voor Alcover 750 mg, 1250 mg, 1750 mg granules (natriumoxybaat) heeft verzocht om een heronderzoek van het CHMP-advies van juni 2017. Na ontvangst van de redenen voor het verzoek zal de CHMP het advies heronderzoeken en een definitief advies uitgeven.

Dit is besproken in de bijeenkomst van de CHMP (Commitee for Medicinal Products for Human Use) van het Europese geneesmiddelenagentschap EMA van 17-20 juli 2017. Nederland is in dit comité vertegenwoordigd door 2 medewerkers van het CBG.

Bron: CBG

Behandeling met het kankermedicijn bendamustine (Levact) kan leiden tot ernstige infecties. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) adviseert zorgverleners hier alert op te zijn. De vergrote kans op ernstige infecties, soms met dodelijke afloop, blijkt uit studies en uit een recente analyse van de risico’s bij gebruik van bendamustine. De nieuwe informatie wordt opgenomen in de productinformatie en in de bijsluiter. Bendamustine (Levact) is, alleen in specifieke gevallen, goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met chronische lymfatische leukemie, non-hodgkinlymfoom of multipel myeloom. Het medicijn wordt via een infuus gegeven. Advies aan artsen: Gebruik bendamustine alleen binnen de bestaande indicaties en alleen in combinatie met daarvoor geregistreerde middelen; Wees, ook bij behandeling binnen de huidige indicaties, alert op (opportunistische) infecties en cardiale, neurologische en respiratoire toxiciteit; Bendamustine kan leiden tot een tekort aan witte bloedcellen (lymfocytopenie), waardoor patiënten extra vatbaar zijn voor infecties; Wees ook alert bij behandeling van patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met hepatitis B op reactivering van het virus; Infecties kunnen optreden tot ten minste 7-9 maanden na afloop van de behandeling met bendamustine, vooral in combinatie met rituximab; Overweeg bij een optredende infectie tot het staken van de behandeling met bendamustine en/of het geven van aanvullende medicatie.
Bij studies met bendamustine buiten de huidige indicaties en met ongeregistreerde middelen is een verhoogde mortaliteit waargenomen als gevolg van toxiciteit. De firma Astellas heeft over dit onderwerp een brief verstuurd, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico-informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar hematologen (+ in opleiding), oncologen (+ in opleiding), ziekenhuisapothekers (+ in opleiding), de Nederlandse Verenigingen voor Hematologie, Oncologie en Neurologie, de KNMP en de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO). Het signaleren en analyseren van bijwerkingen gedurende de gehele levenscyclus van een geneesmiddel wordt geneesmiddelenbewaking of farmacovigilantie genoemd. Dit is een kerntaak van het CBG. In geval van urgente en/of belangrijke veiligheidsissues worden medische beroepsbeoefenaren door middel van een DHPC op de hoogte gebracht.

Bron: CBG

Sofosbuvir (Sovaldi) is de eerste vertegenwoordiger van een nieuwe klasse antivirale middelen. Het wordt in combinatie met andere middelen gebruikt bij chronische hepatitis C. Sofosbuvir is een pan-genotypische remmer van het rna-afhankelijke rna-polymerase hcv ns5b, dat essentieel is voor virale replicatie. In klinische trials waarin sofosbuvir werd gebruikt in combinatie met ribavirine alleen, bleek het middel overtuigend effectief en veilig. Bij een groot deel van de patiënten was 12 tot 24 weken na de behandeling geen virus meer detecteerbaar. Ze werden beschouwd als genezen. Gebruik van sofosbuvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine kan de behandelduur verkorten naar 12 weken, de huidige behandeling duurt 24 tot 48 weken. Een voordeel, gezien de ernstige bijwerkingen van interferon alfa zoals leukopenie en depressies. Dosering: eenmaal daags 400 mg, in combinatie met ribavirine met of zonder peginterferon alfa. Bijwerkingen: - in combinatie met ribavirine: verlaagd hemoglobine, slapeloosheid, hoofdpijn, anemie, depressie; - in combinatie met ribavirine en peginterferon alfa: anemie,neutropenie, gewichtsverlies en migraine.

Bron: FUS

In 2011 zijn in het Rijksvaccinatieprogramma (RVP) twee veranderingen doorgevoerd, waardoor de bevolking beter tegen infectieziekten wordt beschermd. In de eerste plaats worden sindsdien alle kinderen tegen hepatitis B gevaccineerd; voorheen waren dat alleen bepaalde risicogroepen. Daarnaast wordt een nieuw vaccin tegen pneumokokkenziekte gebruikt dat tegen tien typen van de pneumokokbacterie beschermt in plaats van zeven. De vaccinatiegraad zoals die in 2011 is gerapporteerd, was net als voorgaande jaren hoog. Voor zuigelingen lag de deelname aan de DKTP-vaccinatie op 95,4 procent, aan de Hib-vaccinatie op 96,0 procent en aan de pneumokokkenvaccinatie op 94,8 procent. Van de peuters kreeg 95,9 procent de BMR-vaccinatie en eveneens 95,9 procent de meningokokken C-vaccinatie. Wel daalde de vaccinatiegraad bij schoolkinderen voor DTP en BMR iets ten opzichte van het vorige rapportagejaar (respectievelijk van 93,4 naar 92,2 procent, en van 93,1 naar 92,1 procent). Voortdurende surveillance en onderzoek naar de veiligheid en effectiviteit van het vaccinatieprogramma is onlosmakelijk verbonden met het RVP. Doet het RVP wat we verwachten, werkt het optimaal? Met de continue surveillance worden onder andere de bofepidemie die sinds september 2009 heerst, en kinkhoest nauwlettend gevolgd. Voor kinkhoest zijn de laatste jaren veel maatregelen genomen om baby's die nog te jong zijn voor een vaccinatie indirect te beschermen. Ook is het effect van pneumokokkenvaccinatie vanaf de invoering in 2006 gemonitord. Het aantal kinderen jonger dan twee jaar dat een pneumokokkenziekte kreeg van een type bacterie waartegen wordt gevaccineerd, is sindsdien sterk afgenomen (87 procent). Aangezien het nieuwe vaccin tegen meer typen pneumokokken beschermt, zal deze ziekte nog verder worden teruggedrongen. Bij de veiligheidsbewaking registreerde Lareb in 2011 een vergelijkbaar aantal bijwerkingen als in 2010 het RIVM, dat daarvoor toen nog verantwoordelijk was. Er zijn geen signalen voor bijzondere, nieuwe of verontrustende bijwerkingen gevonden. Verder belicht het rapport enkele organisatorische ontwikkelingen en resultaten van RIVM-onderzoek op het terrein van het RVP.

Dagelijkse inname van voldoende voedingsvezels kan bescherming bieden tegen het ontwikkelen van verschillende ziekten die samenhangen met de Westerse leefstijl. Hierbij lijken effecten op het immuunsysteem een rol te spelen. In haar proefschrift bestudeert Leonie Vogt de invloed van verschillende typen voedingsvezels uit cichoreiwortel op het immuunsysteem. Van alle immuuncellen in het lichaam bevindt circa 70% zich in de darmen. De darmen beschikken over een sterke, ononderbroken laag van cellen die voorkomt dat darminhoud naar het omliggende weefsel kan lekken. Wanneer deze darmbarrière doorbroken wordt, kan dit leiden tot diverse ziekten. Vogt onderzocht het effect van verschillende cichoreivezels op het immuunsysteem en de darmbarrière. Met behulp van door haar ontwikkelde labtechnieken stelde zij vast dat extra inname van inuline-vezels met korte ketens leidde tot afremming van de gewenste immuunreactie op een hepatitis B-vaccinatie, terwijl extra inname van vezels met lange ketens juist leidde tot stimulering van deze reactie. Voor de stimulering van het afweersysteem met de lange inuline-ketens is inmiddels een patent aangevraagd. De vezels worden door de immuuncellen herkend met receptoren. Deze receptoren komen ook voor op de darmwand, waar zij de darmbarrière reguleren. Stimulering van de receptoren met inuline-vezels met korte ketens bleek de barrièrefunctie van darmwandcellen te beschermen tegen een schadelijke chemische stof. Bij vezels met lange ketens was dit effect afwezig. Vogt bestudeerde tot slot cellulose en pectine uit het restproduct cichoreiwortelpulp en stelde vast dat ook deze vezels veelbelovende ingrediënten zijn voor gebruik in gezondheidsbevorderende voedingsproducten. Leonie Vogt (1983) studeerde Biomedische Wetenschappen aan de Rijksuniversiteit Groningen met een sterke focus op immunologie. Haar promotieonderzoek voerde zij uit in het kader van het Groningen Institute for Gastro Intestinal Genetics and Immunology van onderzoeksinstituut GUIDE. Financiering kwam onder andere van het Carbohydrate Competence Center (CCC).

Andreas Kremer: ‘Molecular mechanisms of pruritis in cholestasis’. Mensen met galklachten (cholestasis) hebben vaak last van ernstige jeuk die de kwaliteit van leven danig kan aantasten. Kremer heeft ontdekt dat in het bloedserum van patiënten met jeuk een bepaalde factor is verhoogd. Bovendien leidt het inspuiten van die stof bij muizen tot een dosisafhankelijke krabactiviteit. Dit blijkt uit het proefschrift van Kremer naar jeuk. Kremer heeft zich verder gestort op de vraag hoe die bewuste stof, lysofosfatidezuur of LPA in het bloed komt. Op deze wijze kwam hij op een bepaald enzym (ATX) dat veel actiever is in patiënten met jeuk. Hij ontdekte dat dit enzym actiever is, onafhankelijk van de onderliggende ziekte aan de lever die vaak ook tot galklachten leidt, zoals hepatitis C, obstructie van de galweg door een galsteen of tumor. ATX is niet actiever als de oorzaak van de jeuk te maken heeft met huidklachten, nierproblemen of een Hodgkin-lymfoom. Ook heeft Kremer gekeken naar de medicijnen die de jeuk verminderen. Er zijn therapieën, zoals UV-licht en medicijnen, die de jeuk (tijdelijk) verminderen. Hij oppert dat het blokkeren van LPA-receptoren en het remmen van de enzymactiviteit tot een goede therapie kan leiden.

1. Stollingsafwijkingen en de anticonceptiepil (Medicatieveiligheid) (MFM 2016;6(3):41-5)


2. Bedaquiline (Nieuw middel) (MFM 2016;6(3):46-8)


3. Mepolizumab (Nucala) (Nieuw middel) (MFM 2016;6(3):49-50)


4. Moderne therapie van inflammatoire darmziekten (Nascholing) (MFM 2016;6(3):13-20)


5. Canagliflozine beschermt ook de nieren (Nieuws) (PW 2016;151(35):7)


6. Apixaban voorlopig de beste papieren bij VTE (Wetenschap) (PW 2016;151(35):13)


7. Rebound na stoppen fingolimod (Wetenschap) (PW 2016;151(35):13)


8. Neus voor nieuwe antibiotica (Wetenschap) (PW 2016;151(35):13)


9. Welke nieuwe orale antidiabetica bij welke patiënt? (Postgraduaat onderwijs) (Tijdschr. voor Geneeskunde 2016;72(21):1244-51)


10. Verhoogt hormonale anticonceptie het risico op depressie? (Uit de pers gelicht) (Tijdschr. voor Geneeskunde 2016;72(21):1258-60)


11. Osteoporose: hooguit 500 mg extra calcium (Nieuws) (PW 2016;151(43):6-7)


12. Vaccinatie tegen humaan papillomavirus (Hoofdartikel) (Gebu 2016;5010):112-122)


13. Bètablokkers bij hartfalen met verminderde ejectiefractie: bij iedereen? (In het kort) (NTvG 2016;160(43):D611


14. Baby met borstvoeding moet meer vitamine K (Journaal) (H&W 2016;59(11):473)


15. Antidepressiva bij enuresis nocturna (Pearls) (H&W 2016;59(11):522)


16. Depressie bijwerking hormonale AC (Wetenschap) (PW 2016;151(44)15)


17. Antidepressiva en het vermeende effect op gewichtstoename (Interactie) (MFM 2016;6(3):26-8)


18. Antibiotica bij chlamydia (Referaat) (MFM 2016;6(3):56-7)


19. Sofosbuvir vormt hoeksteen van hepatitis C-behandeling (State of the art lever) (PW 2016;151(45):12-5)

Bron: FUS

Aleksandar Sokolovic: ‘Pathogenesis and reversal of liver fibrosis – effects of genes and environment’. Als de lever chronische schade probeert te herstellen, bijvoorbeeld bij chronische hepatitis, ontstaat littekenweefsel (fibrose). Dat kan op zijn beurt ook weer het orgaan beschadigen en leiden tot leverfalen. Transplantatie is dan de enige behandeling, maar het aantal donoren is schaars. Sokolovic analyseerde de rol van twee genen die in muizen van grote invloed zijn op het ontstaan en verloop van leverfibrose. Het onthouden van voedsel aan de muizen leidde tot een snelle afname van leverontsteking en fibrose.

Leo Visser is per 1 mei 2014 benoemd tot hoogleraar Infectieziekten, met als aandachtsgebied Reizigersgeneeskunde. Het veld van de reizigersgeneeskunde bestrijkt alle medische aspecten van het reizen – voor, tijdens en na de reis, vertelt prof. Leo Visser. De reizigersvoorlichting en -vaccinaties vinden plaats op de vaccinatiepolikliniek van het LUMC. “De media-aandacht over de mogelijkheid dat ebola opduikt in Nederland via een zieke reiziger onderstreept het belang van het vakgebied in het algemeen en van de leerstoel in het bijzonder”, aldus de nieuwe hoogleraar. Het onderzoek van Visser richt zich vooral op kwetsbare reizigers, bijvoorbeeld door bijzondere blootstelling (zoals bij een tropenstage) of door verhoogde vatbaarheid bij veroudering, chronische ziekten of vanwege het gebruik van medicijnen die de afweer onderdrukken. Deze laatste groep patiënten ziet hij ook veel op de poli Infectieziekten. “We onderzoeken of deze mensen vaker ziek worden op reis, of de ziekte dan ernstiger verloopt en hoe we deze kwetsbare reizigers zo goed mogelijk kunnen beschermen tijdens hun reis. De gezonde reispartner doet als controlepersoon ook aan het onderzoek mee.” Minder goed afweersysteem Een belangrijk onderdeel van reizigersgeneeskunde zijn vaccinaties tegen reizigersziektes zoals gelekoorts, geelzucht (hepatitis A) en buiktyfus. “We onderzoeken of deze vaccins bij mensen met een minder goed afweersysteem nog voldoende werken, en hoe je ze eventueel kunt verbeteren”, aldus Leo Visser. Hondsdolheid en malaria Verbetering van bestaande vaccins richt zich onder andere op de manier van toediening. “We kijken bijvoorbeeld of we het vaccin tegen hondsdolheid in de huid kunnen toedienen. Nu wordt het meestal in de spier of in het onderhuids vetweefsel gespoten. Maar het voordeel van toediening in de huid is dat er voor een zelfde mate van bescherming minder vaccin nodig is, waardoor meer mensen tegen lagere kosten gevaccineerd kunnen worden.” Samen met onderzoekers Chris Janse van de afdeling Parasitologie van het LUMC en onderzoekers van het Radboud UMC werkt Leo Visser aan een vaccin tegen malaria tropica, de gevaarlijkste vorm van de ziekte malaria. Naast patiëntenzorg en onderzoek houdt de nieuwe hoogleraar zich intensief met onderwijs bezig. Over kwetsbare reizigers geeft hij internationaal colleges. In het LUMC heeft hij samen met dr. Lisette van Lieshout (Parasitologie) de minor Global Health opgezet, waarin studenten zich kunnen verdiepen in wereldvolksgezondheid. Profileringsgebied Leo Visser (1960) studeerde geneeskunde in Leuven. Daar voltooide hij ook de opleiding tot internist. Sinds 1990 is hij medisch specialist in het LUMC. Hij promoveerde in 1997 in Leiden op onderzoek naar de darmbacterie yersinia enterocolitica. Zijn onderzoek valt binnen het profileringsgebied Immunity, Infection and Tolerance van het LUMC.

Geneesmiddelenbeoordelingscomité CHMP adviseert positief over uitbreiding van de therapeutische indicatie van 6 geneesmiddelen.

Aanpassing van therapeutische indicaties (in alfabetische volgorde)

Er zijn positieve adviezen gegeven over de uitbreiding van de indicaties voor:

• Alecensa (alectinib) is nu ook als monotherapie bestemd voor de eerstelijns behandeling van volwassen patiënten met anaplastisch lymfoom kinase (ALK)-positief gevorderd niet-kleincellig longkanker (NSCLC).


• Bydureon (exenatide) kan nu ook worden gegeven in combinatie met insuline.


• Cubicin (daptomycine) kan nu ook voor de indicatie S. aureus bacteriemie gegeven worden aan pediatrische patiënten van 1 tot 17 jaar oud.


• Faslodex (fulvestrant) is nu ook bestemd, in combinatie met palbociclib, voor de behandeling van hormoonreceptor (HR)-positief, humaan epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2)-negatief lokaal gevorderd of gemetastaseerd borstkanker bij vrouwen die eerder behandeld zijn met hormoontherapie (zie rubriek 5.1). Bij pre- of perimenopauzale vrouwen moet de combinatiebehandeling met palbociclib worden gecombineerd met een luteïniserend hormoon releasing hormoon (LHRH) agonist. 


• Pegasys (peginterferon alfa-2a) is nu ook bestemd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij kinderen ouder dan 3 jaar en adolescenten met verhoogde transaminase.


• Zytiga (abirateron) is nu ook bestemd voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerde hoog risico gemetastaseerd hormoon gevoelige prostaatkanker (mHSPC) bij volwassen mannen in combinatie met androgeen deprivatie therapie (ADT) (zie rubriek 5.1).

Heronderzoek negatief advies Raxone

De CHMP start, op verzoek van de aanvrager, een heronderzoek van het in september uitgebrachte negatieve advies voor Raxone (idebenon).

Dit is besproken in de bijeenkomst van de CHMP (Commitee for Medicinal Products for Human Use) van het Europese geneesmiddelenagentschap EMA van 9-12 oktober 2017. Nederland is in dit comité vertegenwoordigd door 2 medewerkers van het CBG.

Bron: CBG

Atherosclerose en non-alcoholische steatohepatitis (NASH) zijn de voornaamste oorzaken van respectievelijk hart- en vaatziekten (HVZ) en chronische leverziekte. Dit zijn beide belangrijke factoren voor morbiditeit en mortaliteit in de westerse wereld. Atherosclerose en NASH delen een vergelijkbare etiologie, waarbij een verstoord vetmetabolisme de belangrijkste factor is. Dit komt tot uiting door dyslipidemie, gekenmerkt door verhoogde plasmaniveaus van (V)LDL-cholesterol (C) en van triglyceriden (TG), en een verlaagd plasmaniveau van HDL-C. Lipidenverlagende geneesmiddelen die dyslipidemie verbeteren zijn effectieve middelen om atherosclerose te voorkomen en behandelen. Echter, omdat de mortaliteit en morbiditeit geassocieerd met HVZ slechts gedeeltelijk worden verbeterd door de huidige lipidenverlagende strategieën zijn momenteel nieuwe strategieën in ontwikkeling met als doel atherosclerose verder te reduceren. Aangezien het HDL-C niveau omgekeerd gecorreleerd is met het cardiovasculair risico, behoort het verhogen van HDL-C tot deze nieuwe strategieën. Omdat er nog geen farmacologische middelen zijn geïdentificeerd voor het behandelen van NASH en er nog geen biomarkers beschikbaar zijn om NASH te detecteren, is het ook noodzakelijk te zoeken naar behandelingsstrategieën en biomarkers voor NASH. Omdat gereconstitueerd HDL (rHDL) een regressie van atherosclerose teweeg bracht in humane studies, lijkt infusie van rHDL, als onderdeel van HDL-verhogende strategieën, veelbelovend voor de behandeling van HVZ. Studies in muizen lieten zien dat rHDL het plasmaniveau van VLDL verhoogde, een effect dat minder duidelijk was in mensen. Dit verschil kan mogelijk verklaard worden door het feit dat de mens, in tegenstelling tot de muis, het cholesteryl ester transfer proteïne (CETP) tot expressie brengt. CETP speelt een belangrijke rol in het lipidenmetabolisme door het faciliteren van de overdracht van de neutrale lipiden triglyceriden (TG) en cholesteryl esters (CE) tussen (V)LDL en HDL. In hoofdstuk 2 hebben we de rol van CETP in de effecten van rHDL op het VLDL metabolisme onderzocht in APOE*3-Leiden (E3L) en APOE*3-Leiden.CETP (E3L.CETP) transgene muizen die uitstekende modellen vormen voor het lipoproteïnenmetabolisme in de mens. Eén uur na injectie verhoogde rHDL de niveaus van VLDL-C en TG in E3L muizen, maar niet in E3L.CETP muizen. Deze initiële toename in VLDL werd veroorzaakt door competitie tussen rHDL en VLDL voor de lipoproteïne lipase (LPL)-gemedieerde hydrolyse van TG, en werd dus voorkomen door de expressie van CETP. Vierentwintig uur na injectie van rHDL werd een tweede toename in VLDL-C en TG in E3L muizen waargenomen, terwijl het VLDL zelfs was verlaagd in E3L.CETP muizen. Deze secundaire stijging in VLDL werd veroorzaakt door een verhoogde VLDL-TG productie. Uit deze studie concludeerden wij dat CETP beschermt tegen de rHDL-geïnduceerde stijging van VLDL en dat behandeling van atherogene dyslipidemie met rHDL niet gecombineerd zou moeten worden met middelen die CETP activiteit op een agressieve manier verlagen. Thiazolidinediones (PPARγ agonisten) verlagen het plasma TG niveau, verhogen het plasma HDL-C niveau, en reduceren hepatische steatose. Eerdere studies in muizen hebben aangetoond dat reductie van hepatische steatose door lipidenverlagende middelen samengaat met verlaagde hepatische CETP expressie en een verlaagd plasmaniveau van CETP, wat vervolgens kan leiden tot een verhoging van het HDL-C gehalte. Daarom hebben we in hoofdstuk 3 het effect van de thiazolidinedione pioglitazon op het CETP niveau in patiënten met type 2 diabetes mellitus (T2DM) onderzocht. Patiënten met T2DM werden gerandomiseerd tot behandeling met pioglitazon of metformine, bovenop behandeling met glimepiride. Aan het begin van de behandeling en na 24 weken behandeling werden de plasmaniveaus van HDL-C en CETP gemeten en werd de hepatische TG inhoud bepaald door middel van proton magnetische resonantie spectroscopie. Pioglitazon verlaagde het hepatische TG gehalte, wat inderdaad geassocieerd was met een verlaagd plasma CETP niveau en een verhoogd plasma HDL-C gehalte, terwijl metformine geen effect had op deze parameters. Wij concludeerden dan ook dat de verlaging van de hepatische TG inhoud door pioglitazon vergezeld ging van een verlaging in plasma CETP concentratie, en daarom geassocieerd was met een verhoging in HDL-C. Bij gebrek aan farmacologische geneesmiddelen, wordt NASH momenteel nog voornamelijk behandeld door aanpassing van gedrag, d.w.z. afvallen en meer bewegen. Recent toonden wij aan dat een zeer laag calorisch dieet (VLCD) gedurende 16 weken het plasma totaal cholesterol (TC) en TG niveau significant verlaagde, en daarbij het hepatisch TG gehalte verlaagde in obese patiënten met T2DM en hepatische steatose. Een mogelijk gunstig effect van een dergelijk VLCD op plasma CETP en HDL niveaus was echter nog niet onderzocht. In hoofdstuk 4 onderzochten wij de effecten van een VLCD dat resulteerde in een forse verlaging van het hepatische TG gehalte op het plasma CETP en HDL niveau in obese patiënten met T2DM en hepatische steatose. Het VLCD verlaagde de plasma CETP concentratie en verhoogde het plasma apoAI niveau, zonder een effect te hebben op het plasma HDL-C en HDL-fosfolipidengehalte. Hoewel het VLCD resulteerde in minder gelipideerd HDL was de functionaliteit van het HDL met betrekking tot het induceren van cholesterolefflux vanuit macrofagen in vitro onveranderd. Wij concludeerden daarom dat de aanzienlijke verlaging van het hepatische TG gehalte door het VLCD vergezeld ging van een verlaging in plasma CETP concentratie en een stijging in apoAI niveau, zonder de eigenschappen van het HDL m.b.t. cholesterolefflux te verbeteren. Niacine (nicotinezuur) is het meest potente HDL-verhogende middel dat in de kliniek wordt toegepast. Naast het verhogen van het HDL-C niveau verlaagt niacine ook het plasmaniveau van proatherogene lipoproteïnen en lipiden waaronder VLDL, LDL en TG. Daarom wordt niacine gezien als een goede kandidaat voor het behandelen van atherosclerose. In E3L.CETP muizen verlaagde niacine het hepatische TG gehalte, wat samenging met een verlaging van de hepatische genexpressie en het plasmaniveau van CETP en een verhoging van het HDL-C. In hoofdstuk 5 hebben we het mechanisme onderzocht waardoor niacine CETP verlaagt door gebruik te maken van transgene muizen die humaan CETP tot expressie brengen. In vitro studies toonden aan dat niacine niet direct de CETP expressie in macrofagen verlaagde. In vivo studies lieten zien dat niacine in CETP transgene muizen op een westers dieet het hepatische cholesterolgehalte en de ontsteking in de lever verlaagde. Niacine reduceerde ook de hepatische genexpressie van CETP en het plasmaniveau van CETP. Tegelijkertijd verlaagde niacine de hepatische expressie van CD68 en ABCG1 (beide specifieke markers voor de macrofaaginhoud van de lever) als ook het gehalte aan macrofagen in de lever. De hepatische CETP expressie was zelfs significant gecorreleerd met de hepatische macrofaagmarkers. Wij concludeerden dat niacine de hepatische CETP expressie en de plasma CETP concentratie verlaagt door het reduceren van leverontsteking en de macrofaaginhoud van de lever ten gevolge van zijn primaire lipidenverlagende effect, en niet door de expressie van CETP in de macrofaag te verlagen. Omdat CETP een huidig doel is voor de behandeling van dyslipidemie is het cruciaal om de bron van het CETP in de mens te identificeren. Eerdere studies toonden aan dat CETP vooral gesynthetiseerd wordt in vetweefsel en in de lever. Echter, de relatieve bijdrage van de weefselspecifieke CETP expressie aan het plasma CETP niveau was nog onbekend. Daarom was het doel van hoofdstuk 6 om de cellulaire bron van CETP op te helderen door gebruik te maken van humane cohorten en E3L.CETP muizen. In een algemene populatie, de Rijswijk studie, bleek het plasma CETP niveau niet te correleren met de buikomvang, wat suggereert dat centraal vetweefsel niet bijdraagt aan de plasma CETP pool. Microarray analyse van lever- en vetweefselbiopten van patiënten die bariatrische chirurgie hadden ondergaan, toonden aan dat de CETP expressie in de lever het hoogst was en correleerde met inflammatoire reactiepaden. Via immunohistochemische technieken werd duidelijk dat CETP vooral tot expressie kwam in hepatische macrofagen. De expressie van CETP in de lever, maar niet in vetweefsel, correleerde positief met het plasma CETP niveau en omgekeerd met het plasma HDL-C niveau. Selectieve eliminatie van macrofagen uit de lever ten opzichte van vetweefsel in E3L.CETP muizen deed de CETP expressie nagenoeg teniet in de lever, maar niet in vetweefsel, en leidde tot een sterk verlaagde plasma CETP concentratie en een verhoging van het plasma HDL-C. Behandeling van E3L.CETP muizen met lipidenverlagende middelen waarvan bekend is dat zij in de mens de plasma CETP concentratie verlagen en de HDL-C concentratie verhogen, reduceerde de hoeveelheid macrofagen in de lever, verlaagde het plasma CETP niveau en verhoogde het HDL-C. Wij concludeerden dat plasma CETP primair wordt gesynthetiseerd door macrofagen in de lever en dat plasma CETP een biomarker is voor de hoeveelheid macrofagen in de lever, een belangrijke factor van NASH waarvoor nog geen non-invasieve diagnostische middelen voorhanden zijn. Toenemend bewijs toont aan dat strategieën gericht op het reguleren van de energiehomeostase en voedselopname ook het vetmetabolisme gunstig beïnvloeden en mogelijk zowel atherosclerose als NASH kunnen behandelen. De hersenen spelen een belangrijke rol bij de energiehomeostase, waarbij de belangrijkste rol is weggelegd voor de hypothalamus. Twee belangrijke neuronale populaties in de arcuate nucleus van de hypothalamus zijn betrokken in de regulatie van de voedselinname: de neuronen die het pro-opiomelanocortine/cocaine- and amphetamine-gereguleerde transcript tot expressie brengen, en de neuronen die neuropeptide Y (NPY)/agouti-gerelateerde proteïne tot expressie brengen. Eerdere studies lieten zien dat centrale toediening van NPY de productie van VLDL-TG door de lever verhoogde. In hoofdstuk 7 wilden we het effect van centraal NPY op de hepatische VLDL-TG productie in muizen valideren om uiteindelijk te onderzoeken of NPY bijdraagt aan de ontwikkeling van atherosclerose door dyslipidemie te induceren. Toediening van NPY in zowel de laterale als derde ventrikel in de hersenen van muizen verhoogde de voedselinname binnen een uur na injectie, maar had geen effect op de hepatische productie van VLDL-TG of VLDL-apoB. Eveneens had het blokkeren van de centrale NPY signalering geen effect op de hepatische VLDL productie. We concludeerden dat acute centrale toediening van NPY in muizen de voedselinname verhoogt net zoals in ratten, maar dat het in tegenstelling tot in ratten de VLDL productie in muizen niet beïnvloedt. Dit diersoortafhankelijke effect met betrekking tot het effect van NPY op de hepatische VLDL-TG productie is van groot belang voor toekomstige studies naar de centrale regulatie van het hepatische VLDL metabolisme. Studies in mensen suggereerden dat agonisme van de glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor niet alleen het energiemetabolisme en het glucosemetabolisme verbetert, maar ook het plasma VLDL niveau verlaagt. Het achterliggende mechanisme van de reductie in het plasma TG was echter nog onbekend. In hoofdstuk 8 hebben we daarom de effecten onderzocht van GLP-1 receptor agonisme op het TG metabolisme door gebruik te maken van E3L muizen die een vetrijk dieet gevoerd werden. Behandeling met de GLP-1 receptor agonisten CNTO3649 en exendin-4 gedurende 4 weken d.m.v. subcutane osmotische minipompjes verbeterde de glucosehuishouding door het plasmaniveau van glucose en insuline in gevaste dieren te verlagen. Daarnaast reduceerden de GLP-1 receptor agonisten ook de hepatische productie van VLDL-TG en VLDL-apoB door een verlaagde productie van VLDL deeltjes en niet door minder lipidatie van apoB. Tegelijkertijd bleek GLP-1 receptor agonisme het hepatische lipidengehalte aanmerkelijk te verlagen. Deze verlaging ging samen met een downregulatie van de expressie van genen die betrokken zijn bij de hepatische lipogenese (Srebp-1c, Fasn, Dgat1) en de apoB synthese (Apob). We concludeerden dat GLP-1 receptor agonisme, naast het verbeteren van de glucosehuishouding, ook in staat is dyslipidemie en hepatische steatose te verbeteren. Omdat onze studies aantoonden dat exendin-4 het vetmetabolisme verbetert en vetrijk dieet-geïnduceerde hepatische steatose geheel kan voorkomen (hoofdstuk 8) anticipeerden wij dat GLP-1 receptor agonisme mogelijk ook atherosclerose en ziekte gerelateerd aan een vette lever zou kunnen behandelen. Echter, de impact van GLP-1 receptor agonisme op NASH was nog onduidelijk, zeker met betrekking tot het effect op hepatische ontsteking. Omdat de ontwikkeling van atherosclerose en NASH een gemeenschappelijke etiologie delen hebben we in hoofdstuk 9 het effect van exendin-4 op de ontwikkeling van atherosclerose en NASH tegelijkertijd onderzocht door wederom gebruik te maken van E3L.CETP muizen op een westers dieet. Hoewel vier weken behandeling met exendin-4 slechts een lichte verlaging veroorzaakte van het plasmaniveau van lipiden en lipoproteïnen, bracht het een aanzienlijke verlaging teweeg in de mate en ernst van atherosclerose, vergezeld van een reductie in de adhesie van monocyten aan de vaatwand en het macrofaaggehalte in de atherosclerotische plaques. Exendin-4 bleek ook de hoeveelheid cholesterol en CD68+ en F4/80+ macrofagen in de lever te verlagen, wat aangeeft dat exendin-4 de dieet-geïnduceerde ontwikkeling van NASH remt. Dit ging samen met een verlaagde aantrekking van monocyten uit het bloed aangezien de hoeveelheid Mac-1+ macrofagen in de lever was verlaagd. Tenslotte reduceerde exendin-4 de expressie van chemokines in vivo en onderdrukte het de stapeling van oxLDL in peritoneale macrofagen in vitro afhankelijk van de GLP-1 receptor, wat suggereert dat exendin-4 zowel atherosclerose als NASH vermindert door verlaagde aantrekking/activatie van macrofagen uit het bloed. Wij concludeerden dan ook dat GLP-1 receptor agonisme een waardevolle strategie zou kunnen zijn om naast T2DM ook atherosclerose en NASH te behandelen, met name in patiënten die lijden aan een combinatie van deze ziekten. Naast lipidenverlagende strategieën zijn ook anti-inflammatoire strategieën in ontwikkeling voor het verlagen van het risico op HVZ. Glucocorticoïden hebben een sterk anti-inflammatoir karakter en worden extensief toegepast in de klinische praktijk als immunosuppressiva. Echter, een overmaat aan glucocorticoïden kan ook negatieve metabole effecten veroorzaken in vetweefsel, zoals centrale obesitas en insulineresistentie, die de mogelijke beschermende effecten van glucocorticoïden op HVZ kunnen tegengaan. In hoofdstuk 10 onderzochten we de effecten van tijdelijke en continue behandeling met glucocorticoïden op de ontwikkeling van atherosclerose door gebruik te maken van E3L.CETP muizen op een westers dieet. Hoewel behandeling met corticosteron (CORT) gedurende 5 weken (‘tijdelijk’) en 14 weken (‘continu’) het lichaamsgewicht en de voedselinname deed toenemen gedurende de duur van de interventie, induceerde alleen continue behandeling met CORT een lager bijniergewicht en hoger gewicht van gonadale en subcutane vetkussens na 17 weken. Bovendien nam de insulinespiegel en HOMA-IR index toe in de muizen die continu werden behandeld met CORT, wat erop duidt dat langdurige toediening van glucocorticoïden insulineresistentie induceert. Het was opvallend dat zowel tijdelijke als continue behandeling met CORT na 17 weken atherosclerose in gelijke mate deden afnemen zonder een effect te hebben op het plasmaniveau van lipiden en lipoproteïnen. Deze reductie in plaquegrootte ging vergezeld van een verlaagde hoeveelheid macrofagen in de atherosclerotische plaque. Wij concludeerden dat behandeling met CORT langdurige gunstige effecten heeft op de ontwikkeling van atherosclerose. In de klinische praktijk zouden anti-inflammatoire strategieën met glucocorticoïden dus aangepast kunnen worden van langdurende behandeling met een lage dosis naar kortdurende behandeling met een hoge dosis. Samenvattend kan gezegd worden dat de studies die beschreven staan in dit proefschrift hebben bijgedragen aan de identificatie van CETP als een biomarker voor de hoeveelheid macrofagen in de lever, een belangrijke factor in NASH waarvoor nog geen non-invasieve diagnostische middelen voorhanden waren, en aan de identificatie van mogelijk nieuwe therapeutische handvatten voor atherosclerose en NASH. Allereerst verkregen we meer inzicht in de cellulaire bron van CETP (de macrofaag in de lever) en het mechanisme waardoor HDL-verhogende geneesmiddelen de plasma CETP concentratie verlagen (door het aantal macrofagen in de lever te verlagen). We waren in staat de associatie tussen de reductie van de hepatische lipidenconcentratie en de plasma CETP concentratie na lipidenverlagende interventies te vertalen van de muis naar de mens. Ook toonden we de rol aan van CETP in de divergerende effecten van rHDL op het VLDL metabolisme in de muis en in de mens, en onthulden een verschil in de centrale regulatie van de hepatische VLDL productie tussen muizen en ratten. Deze bevinding onderstreept een algemene bezorgdheid over dierproefonderzoek met betrekking tot extrapolatie van bevindingen van specifieke dierstudies om observaties in mensen te verklaren. Eveneens toonden we aan dat CORT langdurige gunstige effecten heeft op de ontwikkeling van atherosclerose, wat een mogelijke toepassing van anti-inflammatoire strategieën in HVZ onderstreept. Tenslotte beschreven we continue GLP-1 receptor agonisme als een nieuwe strategie om zowel het lipidenmetabolisme als leverontsteking positief te beïnvloeden, wat kan resulteren in nieuwe strategieën om zowel atherosclerose als NASH te bestrijden.

Wetenschappers van Columbia University in New York hebben een ‘lab op een chip’ ontwikkeld. Dat is een minuscule testkit waarmee op basis van één druppel bloed kan worden nagegaan of iemand besmet is met hiv en/of syfilis. De diagnostische chip is goedkoop en snel – binnen 20 minuten is er een uitslag – en kan gemakkelijk gebruikt worden in afgelegen gebieden in bijvoorbeeld ontwikkelingslanden. AMC’er Janneke van de Wijgert testte de chip in de praktijk, in een kliniek in Rwanda. Voor de twee onderzochte infectieziekten hiv en syfilis is de testkit even nauwkeurig en gevoelig als de gangbare laboratoriumtests. Dit blijkt uit een artikel in het wetenschappelijke tijdschrift Nature Medicine, dat gisteren verscheen. In ontwikkelingslanden bestaat grote behoefte aan simpele en goedkope diagnostiek. Amerikaanse onderzoekers bedachten daarom voor immunologische analyses een microfluïdische chip (een stukje glas of kunststof waarin kleine structuren zijn aangebracht die vloeistoffen kunnen bevatten). Deze zogeheten mChip vormt als het ware een mobiel laboratorium op postzegelformaat, een ‘lab on a chip’ zoals de onderzoekers het noemen. AMC-epidemioloog Janneke van de Wijgert, testte de mChip op bloedmonsters van prostituees die meededen aan onderzoeksprojecten in de Rwandese hoofdstad Kigali. De testkit bleek net zo goed te werken als de gangbare diagnostiek voor hiv en syfilis. Bovendien konden beide aandoeningen met de chip tegelijkertijd worden vastgesteld. De mChip is goedkoper dan bestaande diagnostiek – een ingewikkelde laboratoriuminfrastructuur is immers niet nodig. Daarnaast is de test veel sneller. De meeste klinieken in Rwanda beschikken niet over geavanceerde labfaciliteiten en moeten bloedmonsters daarom opsturen naar het National Referentie Laboratorium in de hoofdstad. Een testuitslag laat daardoor meestal minstens twee weken op zich wachten. Met de mChip is er binnen 20 minuten duidelijkheid. Het onderzoek van Van de Wijgert was een kleinschalig project; voor daadwerkelijke invoering van de test is grootschaliger vervolgonderzoek nodig. De mChip kan in de toekomst ook aangepast worden voor diagnostiek van andere infectieziekten zoals chlamydia, gonorroe en hepatitis. Janneke van de Wijgert is verbonden aan het Amsterdam Institute for Global Health and Development en het Center for Infection and Immunity (CINIMA), beide onderdeel van het AMC.

Publicatie in Cell Metabolism: Type I interferonen stimuleren atherosclerose
Een Maastrichtse onderzoeksgroep onder leiding van dr. Menno de Winther heeft aangetoond dat type I interferonen, lichaamseigen eiwitten die ook als geneesmiddelen gebruikt worden, de ontwikkeling van aderverkalking versnellen. Dit roept niet enkel vragen op bij het langdurig gebruik van deze geneesmiddelen maar opent ook mogelijkheden voor een therapie voor deze tot nog toe moeilijk behandelbare ziekte. Hun bevindingen werden vandaag gepubliceerd in het prestigieuze vakblad Cell Metabolism. Naast het aanpakken van de bekende risicofactoren zoals een verhoogd cholesterolgehalte, roken en een hoge bloeddruk zijn er nog maar weinig behandelingsmogelijkheden voor atherosclerose, de oorzaak van de meeste hart- en vaatziekten en daardoor de belangrijkste doodsoorzaak in de westerse wereld. De groep van dr. De Winther, in de afdeling Moleculaire Genetica van het Cardiovascular Research Institute Maastricht (CARIM), concentreert zich op de rol van macrofagen (grote cellen betrokken bij het afweersysteem) tijdens het ontstaan en de ontwikkeling van deze ziekte, in de hoop dat een beter begrip van de moleculaire en cellulaire achtergrond kan leiden tot nieuwe therapieën. De publicatie in Cell Metabolism maakt duidelijk dat daarbij een belangrijke rol is weggelegd voor type I interferonen. Type I interferonen zijn eiwitten die het lichaam aanmaakt in de omgeving van een infectiehaard met als bedoeling de omliggende cellen te waarschuwen voor de aanwezigheid van virussen of bacteriën. Als geneesmiddel wordt interferon, gemaakt met recombinant-DNA technieken, gebruikt tegen onder andere hepatitisvirus-infecties maar ook in patiënten met multiple sclerosis en als therapie bij sommige vormen van kanker. Type I interferonen veroorzaken de productie van een reeks eiwitten die de cellen beschermen tegen de infectie en die het afweersysteem tegen deze virussen of bacteriën stimuleren. De groep van dr. De Winther toonde in deze publicatie aan dat macrofagen ook het eiwit CCL5 aanmaken na stimulatie met deze interferonen. Dit eiwit trekt nieuwe immuuncellen naar de infectie en veroorzaakt een plaatselijke ontstekingsreactie waardoor de infectie efficiënter opgeruimd wordt. In het geval van atherosclerose leidt het aantrekken van nieuwe cellen echter tot de verder! e groei én instabiliteit van de plaque, wat de ziekte versnelt of verergert. Behandeling van verschillende experimentele modellen met interferonen leidde inderdaad tot een versnelde groei van de plaques, met aantoonbaar meer infiltratie van nieuwe cellen. Dit zou betekenen dat patiënten die langdurig met interferonen behandeld worden mogelijk een verhoogd risico op hart- en vaatziekten hebben. Er dient dan ook verder uitgezocht te worden of deze relatie tussen behandeling en risico inderdaad bestaat en of bij deze patiënten een verscherpte aandacht voor het verminderen van de klassieke risicofactoren gewenst is.
De onderzoekers vonden ook aanwijzingen dat lichaamseigen interferonen een rol spelen in de ontwikkeling van atherosclerose en de instabiliteit van de plaques. In biopten van niet-behandelde atherosclerose-patiënten zagen zij een verhoogde expressie van interferon-afhankelijke genen in opengescheurde plaques ten opzichte van stabiele plaques. Dit biedt de farmaceutische industrie nieuwe aanknopingspunten in de zoektocht naar een therapie voor deze tot nog toe moeilijk behandelbare ziekte.

Een westerse levensstijl, gekenmerkt door een overvloed aan voedsel dat rijk is aan vet en suiker en een tekort aan fysieke activiteit, kan ertoe leiden dat het lichaam ongevoelig raakt voor insuline. Dit hormoon, dat door de alvleesklier wordt afgegeven, zorgt er onder andere voor dat de bloedsuikerspiegel in balans blijft. Wanneer het lichaam ongevoelig raakt voor insuline, kan dit leiden tot suikerziekte, ook wel diabetes type 2 genoemd, waarbij de bloedspiegel van zowel suiker (glucose) als insuline chronisch verhoogd is. Naast de suikerbalans is bij diabetes type 2 patiënten vaak ook de vetbalans in het bloed verstoord. Deze afwijking wordt ‘diabetische dyslipidemie’ genoemd en wordt gekarakteriseerd door een tekort aan ‘goed’ cholesterol’ in het bloed, gecombineerd met een overschot aan ‘slecht’ cholesterol en vetten, de zogeheten triglyceriden (TG). Diabetische dyslipidemie is een risicofactor voor het ontwikkelen van hart- en vaatziekten zoals aderverkalking, ook wel atherosclerose genoemd. De TG, bestaande uit drie vetzuurmoleculen (‘tri’) gekoppeld aan een glycerolmolecuul (‘glyceride’), vormen een belangrijke energiebron voor het lichaam. De afgifte van deze vetten in het bloed enerzijds, en de opname ervan door verschillende weefsels anderzijds, bepalen de TG balans in het bloed. De TG kunnen op twee manieren worden afgegeven in het bloed. Allereerst worden TG vanuit het voedsel opgenomen in de darmen. Omdat TG slecht oplosbaar zijn in bloed, worden ze eerst samen met cholesterol uit het voedsel verpakt in speciale deeltjes, zogeheten lipoproteïnen, voordat ze worden afgegeven in het bloed. In het geval van de darm worden deze deeltjes chylomicronen genoemd. Naast de darmen, is ook de lever in staat om TG te produceren. Deze TG worden, ook samen met onder andere cholesterol, verpakt in zogeheten zeer-lage dichtheids-lipoproteïnen (VLDL) en vervolgens afgegeven in het bloed. Omdat chylomicronen en VLDL voornamelijk TG bevatten, worden deze deeltjes ook wel TG-rijke lipoproteïnen genoemd. De vetzuren vanuit de TG-rijke lipoproteïnen kunnen worden opgenomen door verschillende weefsels, om vervolgens verbrand of opgeslagen te worden. Het hart en de skeletspieren verbranden vetzuren en zetten deze om naar energie. Het bruine vetweefsel verbrandt vetzuren om warmte te genereren en zodoende de lichaamstemperatuur op peil te houden. Daarentegen slaat het witte vetweefsel de vetzuren juist op en dient hiermee als een belangrijk reservedepot voor TG in ons lichaam. Als de TG inname het TG verbruik overstijgt zal het teveel aan TG opgeslagen worden in het witte vetweefsel. Dit kan uiteindelijk leiden tot de ontwikkeling van overgewicht en obesitas (beter bekend als zwaarlijvigheid of vetzucht). Als de opnamecapaciteit van het witte vetweefsel overschreven wordt, kan het vet zelfs worden opgeslagen in organen zoals de lever (‘steatose’), wat een risicofactor is voor atherosclerose. Met de experimenten die beschreven zijn in dit proefschrift hebben we ons vooral gericht op de regulatie van de TG balans op het niveau van de lever, het witte vetweefsel en het bruine vetweefsel. Deze worden alle drie via zenuwen aangestuurd door de hersenen, met name door een specifiek hersengebied dat de hypothalamus heet. De hersenen en het ruggenmerg vormen samen het zogeheten centrale zenuwstelsel, alle zenuwen die daarbuiten liggen vormen het perifeer zenuwstelsel. De zenuwen die de verschillende organen aansturen behoren tot het autonome deel van dit perifeer zenuwstelsel. Het autonome zenuwstelsel kan verder opgedeeld worden in twee takken. De parasympatische tak reguleert de zogeheten ‘rest and digest’ (rusten en verteren) respons. Het zorgt ervoor dat het voedsel wordt verteerd en dat de hartslag wordt verlaagd en brengt daarmee het lichaam in een staat van rust en herstel. De sympathische tak daarentegen reguleert de zogeheten ‘fight or flight’ (vluchten of vechten) respons en brengt het lichaam in een staat van paraatheid, door bijvoorbeeld de hartslag te verhogen en energie vrij te maken voor de spieren. In hoofdstuk 1 hebben we beschreven hoe dit sympathische zenuwstelsel, op het niveau van de lever, het witte vetweefsel en het bruine vetweefsel, de TG balans in het bloed beïnvloedt. Naast haar rol in de handhaving van de bloedsuikerspiegel, is recent aangetoond dat insuline ook de TG balans in het bloed reguleert, door de opslag van vetzuren in het witte vetweefsel te verhogen. Omdat insuline de hersenen kan binnendringen en daar een effect uitoefent op de hypothalamus, hebben we in hoofdstuk 2 onderzocht of de hersenen betrokken zijn bij het effect van insuline op de TG huishouding in wit vetweefsel. Een verhoging van het insulineniveau in het bloed had geen effect op andere de lever en het bruine vetweefsel, maar veroorzaakte een toename in de opslag van vetzuren specifiek in het witte vetweefsel. Toediening van insuline rechtstreeks in de hersenen had hetzelfde effect. Echter, wanneer we de insulinesignalering specifiek in de hersenen blokkeerden, zagen we dat een groot deel van het eerder genoemde effect van insuline op de vetzuuropslag in wit vetweefsel teniet werd gedaan. Hieruit concludeerden wij dat de hersenen inderdaad een belangrijke rol spelen in het effect van insuline op de TG huishouding in het witte vetweefsel. De hypothalamus reguleert de energiebalans in het lichaam hoofdzakelijk via twee verschillende populaties van zenuwcellen (neuronen): neuronen die proopiomelanocortine/cocaïne- en amfetamine-gereguleerd transcript produceren en neuronen die neuropeptide Y (NPY)/agouti-gerelateerd eiwit produceren. Eerdere studies hebben aangetoond dat NPY de vethuishouding in de lever beïnvloedt, omdat NPY toediening in de hersenen van ratten leidde tot een verhoging van de VLDL-TG productie door de lever. Een verhoogde TG spiegel in het bloed zou uiteindelijk kunnen leiden tot het ontstaan van atherosclerose. Omdat ratten en muizen een andere vethuishouding hebben dan mensen waardoor zij van nature geen atherosclerose ontwikkelen, zijn er specifieke genetisch aangepaste muismodellen nodig om een dergelijk effect te kunnen bestuderen. Daarom hebben we in hoofdstuk 3 allereerst onderzocht of NPY ook de VLDL-TG productie verhoogt in ‘gewone’ muizen. Ons uiteindelijke doel hierbij was om in één van onze speciale muismodellen te onderzoeken welke rol NPY in de hersenen heeft bij de ontwikkeling van atherosclerose. Bij deze experimenten injecteerden we NPY rechtstreeks in de hersenen van muizen en bestudeerden vervolgens de VLDL-TG productie door de lever. In tegenstelling tot de eerdere studies in ratten, zagen wij geen effect van centrale toediening van NPY op de VLDL-TG productie door de lever in onze muizen. Als controle hebben we tevens de voedselinname na centrale NPY toediening bekeken en deze werd, zoals eerder aangetoond, wel verhoogd door NPY. Het aantonen van dit verschil in de effecten van NPY tussen ratten en muizen, specifiek voor de VLDL-TG productie door de lever, is naar onze mening erg belangrijk voor verdere dierstudies naar het effect van de hersenen op de regulatie van de VLDL-TG productie door de lever. Naast insuline is ook het hormoon glucagon-gelijkend peptide-1 (GLP-1) betrokken bij de regulatie van de bloedsuikerspiegel. GLP-1 voert zijn functie uit door te binden aan de GLP-1 receptor, een eiwit dat aan de buitenkant van een groot aantal cellen zit en dat specifiek reageert op GLP-1. Activatie van de GLP-1 receptor door middel van synthetische GLP-1 analoga leidt tot een verbetering van de glucosehuishouding. Recent is aangetoond dat deze analoga in zowel mensen als muizen ook de TG niveaus in het bloed verlagen en hiermee dus een gunstig effect hebben op niet alleen de glucose- maar ook op de TG huishouding. In hoofdstuk 4 hebben we gekeken naar het effect van GLP-1 receptoractivatie op de VLDL-TG productie door, en de TG huishouding in, de lever. Hiervoor hebben we een speciaal muismodel gebruikt, de APOE*3-Leiden transgene muis waarin de vethuishouding meer vergelijkbaar is met de situatie in de mens. Alle muizen werden gevoed met een vetrijk dieet. Gedurende vier weken werd door middel van een onderhuids geplaatst minipompje een groep muizen chronisch behandeld met de GLP-1 analoog exendin-4, een tweede groep met de GLP-1 analoog CNTO3649, en een laatste groep werd behandeld met fysiologisch zout (controle). Na vier weken van behandeling hebben we de VLDL-TG productie en de vethuishouding in de lever bestudeerd. Beide GLP-1 analoga verbeterden de glucose-huishouding en verlaagden de VLDL productie door de lever. Daarnaast verlaagde de behandeling de vetinhoud van de lever en de expressie van genen die betrokken zijn bij de aanmaak van TG in de lever. Deze data bieden de hoop dat behandeling met GLP-1 analoga, naast een verbetering in de glucosehuishouding, ook kan leiden tot een verbetering van diabetische dyslipidemie en een verlaging in leververvetting in type 2 diabetes patiënten. In hoofdstuk 5 hebben we onderzocht of de door exendin-4 geïnduceerde verlaging van de VLDL-TG productie door de lever afhankelijk is van de hoeveelheid vet in het dieet of van de activatie van GLP-1 receptoren in de hersenen. Om de effecten van de hoeveelheid vet in het dieet te onderzoeken, werd de helft van de muizen gevoed met een vetrijk dieet (HFD), terwijl de andere helft een vetarm dieet (LFD) ontving. In beide groepen werd de helft van de muizen gedurende vier weken behandeld met exendin-4 en de andere helft met fysiologisch zout (controle), door middel van een onderhuids geplaatst minipompje. Op deze manier konden we vier verschillende groepen bestuderen: HFD/exendin-4, HFD/controle, LFD/exendin-4 en LFD/controle. Na vier weken van behandeling hebben we in deze groepen de VLDL-TG productie door de lever gemeten. Hieruit bleek dat exendin-4 de VLDL-TG productie niet alleen verlaagd in HFD, maar ook in LFD gevoede dieren. Om de rol van GLP-1 receptoren in de hersenen te bestuderen, hebben we bij HFD gevoede muizen een infusiesysteem in de hersenen geïmplanteerd, welke verbonden was aan een minipompje dat onderhuids werd geplaatst. Op deze manier konden we de dieren specifiek in hun hersenen continue behandelen met een remmer van de GLP-1 receptor (exendin-9), of met een controlevloeistof. Na een week van herstel ontvingen de dieren een tweede, tevens onderhuids geplaatst, minipompje waarmee exendin-4 of fysiologisch zout (controle) onderhuids werd toegediend. Op deze manier konden we vier groepen bestuderen: dieren die alleen controlevloeistof ontvingen, dieren die alleen exendin-9 ontvingen in de hersenen, dieren die alleen exendin-4 onderhuids ontvingen en dieren die zowel exendin-9 in de hersenen als exendin-4 onderhuids ontvingen. Vier weken na de start van de infusie in de hersenen hebben we de VLDL-TG productie door de lever gemeten. Zoals verwacht, werd de VLDL-TG productie verlaagd door exendin-4. Er was echter geen verschil te zien in VLDL-TG productie tussen de dieren die alleen exendin-4 ontvingen en de dieren waarbij de GLP-1 receptor in de hersenen geblokkeerd werd. Uit deze gecombineerde resultaten maakten wij daarom op dat het verlagende effect van exendin-4 op de VLDL-TG productie door de lever niet afhankelijk is van de hoeveelheid vet in het dieet, noch van de activatie van GLP-1 receptoren in de hersenen. Leververvetting kan, in combinatie met een infiltratie van ontstekingscellen in de lever, leiden tot de ontwikkeling van niet-alcoholische steatohepatitis (NASH; vervetting-gerelateerde leverontsteking). De ontwikkeling van NASH deelt een aantal gemeenschappelijke ontstekingsmechanismen met atherosclerose en beide aandoeningen worden daarom wel eens genoemd als zijnde ‘twee zijden van eenzelfde munt’. In hoofdstuk 4 hebben we laten zien dat exendin-4 leververvetting tegengaat. Tevens is recent in proefdieren aangetoond dat de ontwikkeling van atherosclerose kan worden geremd door een behandeling met exendin-4. Het effect van exendin-4 op de ontwikkeling van NASH is echter nog onbekend. Daarom hebben we in hoofdstuk 6 onderzocht wat het effect van exendin-4 is op de ontwikkeling van zowel NASH als atherosclerose. Hiervoor hebben we wederom een speciaal muismodel gebruikt, ditmaal de APOE*3-Leiden.CETP transgene muis, die gevoed werd met een Westers dieet dat naast vet ook cholesterol bevatte. Deze dieren werden, wederom met behulp van een onderhuids geplaatst minipompje, behandeld met exendin-4 of fysiologisch zout (controle). Na een behandeling van vier weken werden verschillende parameters voor NASH en atherosclerose gemeten. Hoewel het effect op de vetspiegels in het bloed slechts klein was, veroorzaakte exendin-4 een sterke verlaging van de ontwikkeling van atherosclerose. Daarnaast verlaagde exendin-4 de cholesterolinhoud van de lever, troffen we hier minder ontstekingscellen aan en werden er minder ontstekingcellen vanuit het bloed aangetrokken naar de lever. Dit alles geeft aan dat exendin-4 inderdaad de ontwikkeling van NASH kan remmen. We concludeerden daarom dat exendin-4 naast de ontwikkeling van atherosclerose ook de ontwikkeling van NASH kan tegengaan. Exendin-4 zou daarom een waardevol medicijn kunnen zijn om patiënten te behandelen die lijden aan zowel NASH als hart- en vaatziekten zoals atherosclerose. Net als GLP-1 analoga verlaagt ook metformine, het medicijn dat altijd als eerste wordt toegepast bij de behandeling van type 2 diabetes, de VLDL-cholesterol en VLDL-TG spiegels in het bloed. Hoe metformine dit precies doet was nog niet bekend. In hoofdstuk 7 hebben we daarom geprobeerd om het moleculaire mechanisme achter deze verlaging te ontrafelen. Hiervoor hebben we wederom APOE*3-Leiden.CETP muizen gebruikt die gevoed werden met een Westers dieet dat zowel vet als cholesterol bevatte. We hebben eerst laten zien dat metformine ook in deze muizen zorgde voor een sterke verlaging van de VLDL-cholesterol en VLDL-TG spiegels in het bloed. Deze regulatie van de TG spiegel gebeurde echter niet op het niveau van de lever, aangezien metformine geen effect had op de VLDL-TG productie. Wel verhoogde metformine de opname van TG door het bruine vetweefsel. Dit effect ging samen met een verhoging van het aantal mitochondriën in dit weefsel, de ‘energiefabriekjes’ waarin de opgenomen vetzuren worden omgezet in warmte. Op basis van deze resultaten konden we concluderen dat metformine de TG niveaus in het bloed kan verlagen door de opname van TG in het bruine vetweefsel, en vervolgens de verbranding van de vetzuren, te verhogen. Hiermee hebben we het bruine vetweefsel geïdentificeerd als een belangrijke, nieuwe speler in het TG-verlagende effect van metformine. Het bruine vetweefsel zal daarom een interessant nieuw doelwit zijn voor de toekomstige behandeling van diabetische dyslipidemie. Apolipoproteïne AV (ApoAV) speelt ook een rol in de TG huishouding. Eerder is aangetoond dat ApoAV de opname van VLDL-TG door verschillende weefsels kan verhogen. Dat verklaarde waarom in muizen die een gebrek hebben aan (functioneel) ApoAV een verhoging van TG spiegels in het bloed te zien is. Omdat deze dieren, door het gebrek aan ApoAV, waarschijnlijk minder TG kunnen opnemen in hun vetweefsel, veronderstelden wij dat deze dieren ongevoelig zouden zijn voor de ontwikkeling van dieet-geïnduceerde obesitas. In hoofdstuk 8 hebben we daarom gekeken naar de rol die ApoAV speelt in de ontwikkeling van dieet-geïnduceerde obesitas, door zowel controlemuizen als muizen met een gebrek aan ApoAV (ApoAV-/-) te voeden met een HFD. In tegenstelling tot wat we verwachtten, werden ApoAV /- muizen op een HFD juist meer obees ten opzichte van de controlemuizen, wat verklaard kon worden door een verhoogde voedselinname. Wanneer in deze dieren de ApoAV-productie door de lever hersteld werd, verdween het effect op de voedselinname. Daarnaast zorgde injectie van ApoAV in het bloed of in de hersenen van controlemuizen voor een verlaging van de voedselinname. We hebben met deze studie laten zien dat ApoAV een rol speelt in de regulatie van voedselinname door de hersenen en hiermee een nieuwe functie beschreven voor dit apolipoproteïne, naast haar reeds bekende effect op de TG huishouding. In hoofdstuk 9 hebben we de resultaten uit dit proefschrift in het licht gesteld van de in hoofdstuk 1 beschreven sympathische aansturing van de lever, het witte vetweefsel en het bruine vetweefsel en hebben de mogelijkheden besproken waarop het sympathisch zenuwstelsel de in dit proefschrift beschreven effecten zou kunnen mediëren. Daarnaast hebben we nieuwe therapeutische mogelijkheden beschreven waarmee dyslipidemie behandeld kan worden door deze te richten op het sympathisch zenuwstelsel. Samenvattend geven de studies in dit proefschrift meer inzicht in de rol die de hersenen spelen in de TG huishouding in het kader van diabetische dyslipidemie. We hebben meer kennis vergaard over de rol van twee hormonen, insuline en GLP-1, in de productie en opname van TG. Tevens hebben we een nieuwe functie beschreven voor ApoAV in de regulatie van de voedselinname door de hersenen. Daarnaast hebben we een belangrijk verschil beschreven tussen ratten en muizen, met oog op de rol die NPY in de hersenen speelt in de regulatie van de VLDL-TG productie door de lever. Dit verschil kan erg belangrijk kan zijn voor toekomstige dierstudies binnen dit specifieke onderzoeksgebied. Tenslotte hebben we het mechanisme achter het TG-verlagende effect van twee veelgebruikte medicijnen voor de behandeling van diabetes, metformine en exendin-4, gedeeltelijk ontrafeld en hebben hiermee nieuwe therapeutische mogelijkheden voor deze medicijnen geboden.

De ‘Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)’ heeft in haar maandelijkse vergadering de onderstaande adviezen gegeven aan de Europese Commissie. De CHMP is het wetenschappelijke comité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het CBG is vertegenwoordigd.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

• Giotrif (afatinib), een pan-ErbB tyrosinekinaseremmer, voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom met activerende EGFR mutaties. De behandeling is beperkt tot patiënten die niet eerder tyrosinekinaseremmers gehad hebben.


• Grastofil (filgrastim), een biosimilar van Neupogen en derhalve goedgekeurd voor dezelfde indicaties.


• Vipidia (alogliptin), Incresync (alogliptin/pioglitazon), Vipdomet (alogliptin/metformin), 
  goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met diabetes type 2.


• Tybost (cobicistat), goedgekeurd als farmacokinetische versterker van darunavir of atazanavir te gebruiken bij de behandeling van HIV-1 patiënten.


• Ultibro en Xoterna Breezhalers (glycopryrronium/indacaterol), goedgekeurd voor luchtwegverwijdende onderhoudsbehandeling van COPD om de symptomen van de aandoening te verlichten.

Herbeoordeling nieuwe geneesmiddelen

• Defitelio (defibrotide). Op verzoek van de firma werd deze aanvraag opnieuw beoordeeld. Hierbij kwam de CHMP tot een positief oordeel, maar heeft het product alleen goedgekeurd voor de behandeling van ernstige hepatische veno-occlusieve aandoeningen (VOD) na beenmergtransplantatie.


• Xeljanz (tofacitinib), bedoeld voor de behandeling van reumatoïde artritis. De aanvraag werd op verzoek van de firma opnieuw beoordeeld. Het advies van de CHMP blijft negatief.

Uitbreiding indicaties 

De CHMP adviseerde positief over de volgende indicatie-uitbreidingen:

• Eylea (aflibercept), uitbreiding van de indicatie met maculaoedeem ten gevolge van central retinal vein occlusion (CRVO).


• Ilaris (canakinumab), mag nu ook gebruikt worden (als monotherapie of in combinatie met methotrexaat) voor de behandeling van actieve systemische juveniele idiopathische artritis bij kinderen vanaf 2 jaar, die onvoldoende reageren op NSAID’s en systemische corticosteroïden.


• Prezista (darunavir), mag nu ook gebruikt worden bij niet eerder behandelde adolescenten vanaf 12 jaar met een gewicht van ten minste 40 kg.


• Revolade (eltrombopag), mag nu ook gebruikt worden bij volwassen patiënten met chronische hepatitis C infectie ter behandeling van trombocytopenie waarbij het aantal trombocyten zo laag is dat een behandeling met interferon niet gestart kan worden.


• Simponi (golimumab), mag nu ook gebruikt worden voor de behandeling van matig tot ernstige vormen van colitis ulcerosa bij volwassenen, die onvoldoende reageerden op standaardtherapie.


• Stelara (ustekinumab), de indicatie wordt uitgebreid naar de behandeling van artritis psoriatica, al dan niet samen met methotrexaat na andere DMARDs (Disease-modifying antirheumatic drugs).


• Zonegran (zonisamide), mag nu ook gebruikt worden als aanvullende behandeling van partiële epileptische aanvallen bij adolescenten en kinderen vanaf 6 jaar.

Weigering handelsvergunning

• Delamanid (delamanid), was bedoeld voor de behandeling van multiresistente Tuberculose in combinatie met een andere behandeling. De CHMP oordeelde dat de werkzaamheid van het geneesmiddel onvoldoende is aangetoond.

Uitkomst herbeoordelingen

• Ketoconazole bevattende producten (ketoconazole) was eerder goedgekeurd voor de behandeling van schimmelinfecties. De CHMP is van mening dat vanwege de bijwerkingen op de lever en de beschikbaarheid van andere behandelingen de baten/risico balans niet langer positief is, voor gebruik als antischimmelmiddel.


• Metoclopramide bevattende producten zijn bedoeld voor de behandeling en het tegen gaan van misselijkheid en braken. Gezien de neurologische bijwerkingen heeft de CHMP de aanbeveling gedaan metoclopramide bevattende producten alleen kortdurend te gebruiken (maximaal 5 dagen) en niet voor te schrijven aan kinderen tot 1 jaar. Bij kinderen vanaf 1 jaar zou het alleen gebruikt mogen worden bij de behandeling van misselijkheid en braken na narcose en/of als gevolg van chemotherapie als andere behandelingen onvoldoende effect hebben.

Terugtrekkingen

• Effentora (fentanyl citrate) De indicatie uitbreiding voor de behandeling van doorbraakpijn bij volwassenen met chronische pijn niet ten gevolge van kanker, is door de firma terug getrokken. De CHMP heeft aangegeven dat de baten/risico balans niet langer positief is.


• Eviplera (emtricitabine, rilpivirine hydrochloride, tenofovir disoproxil fumarate) De indicatie uitbreiding naar patiënten met een hogere virale belasting (i.e. van 100.000 copies per ml naar 500.000 per ml) is door de firma ingetrokken.  De CHMP was van oordeel dat het risico op resistentie te groot was om tot een positief oordeel te komen.

Een goede nachtrust blijkt van groot belang voor de juiste werking van vaccins. Dat hebben onderzoekers van University of California vastgesteld. Zij deden onderzoek onder 125 mannen en vrouwen die waren gevaccineerd tegen hepatitis B. De beschermende werking van het vaccin bleek vele malen sterker bij mensen die per nacht zeven uur of langer slapen, vergeleken met mensen die doorgaans minder dan zes uur slapen. Deze verschillen zijn zeer opmerkelijk, zeggen de onderzoekers. Vervolgonderzoek is nodig om duidelijker conclusies te kunnen trekken. Slaap beïnvloedt vermoedelijk de respons van het immuunsysteem.

Bij een behandeling met telaprevir (Incivo) in combinatie met peginterferon en ribavirine zijn twee gevallen gemeld van toxische epidermale necrolyse (TEN) waaronder één geval met fatale afloop. TEN behoort tot de ernstige bijwerkingen met betrekking tot de huid en was voorheen nooit eerder gemeld voor telaprevir. Beschikbare gegevens suggereren dat behandeling met telaprevir in combinatie met peginterferon en ribavirine kan bijdragen aan zeer ernstige huiduitslag. Artsen worden aangeraden zich te houden aan de aanbevelingen betreffende het monitoren en behandelen van de huiduitslag zoals beschreven in de productinformatie. Patiënten dienen er aan herinnerd te worden contact op te nemen met hun arts als ze huiduitslag krijgen of als een reeds bestaande huiduitslag erger wordt. De productinformatie voor arts en apotheker (SmPC) zal worden aangepast. Dit schrijft de firma Janssen-Cilag B.V. in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar Maag- Darm- en Leverartsen, hepatologen, infectiologen, artsen in opleiding van deze vakgebieden en ziekenhuisapothekers. Telaprevir wordt gebruikt voor de behandeling van chronische (langdurige) hepatitis-C in combinatie met twee andere geneesmiddelen, peginterferon en ribavirine. Het signaleren en analyseren van bijwerkingen gedurende de gehele levenscyclus van een geneesmiddel wordt farmacovigilantie genoemd. Dit is een kerntaak van het CBG. In geval van urgente en/of belangrijke veiligheidsissues worden medische beroepsbeoefenaren door middel van een ‘Direct Healthcare Professional Communication’ op de hoogte gebracht.

Wolfgang Hladik: ‘Epidemiology of HIV and selected blood-borne infections in East-Africa’. Oost-Afrika is na Zuidelijk-Afrika de regio die het meest getroffen is door de hiv-pandemie. Door gebrek aan goede informatie en het ontbreken van adequate registratiesystemen, zijn gegevens uit veldonderzoek, projecties en (wiskundige) modellen extra belangrijk voor het bepalen van beleid en interventies. Ziekten die vaak samengaan met hiv, zoals tuberculose, malaria, virale hepatitis en humaan herpesvirus 8, zijn verantwoordelijk voor het grootste deel van de hiv-gerelateerde ziektelast en sterfte. Een aantal van deze co-infecties houden verband met bloedtransfusies. Hladik onderzocht hiv-surveillance, projecties, co-infecties van hiv en transfusieveiligheid in Oost-Afrika De afgelopen tien jaar maakte internationale donorhulp een forse uitbreiding van hiv-gerelateerde programma’s in Oost-Afrika mogelijk. Dit resulteerde in een aanzienlijke afname van hiv-gerelateerde ziekte en sterfte en een (kleinere) afname van het aantal nieuwe en bestaande hiv-infecties. Hierdoor kunnen hiv-epidemieën veranderen in meer beperkte en specifiekere epidemieën. Hiv-surveillance dient zich daarom meer te concentreren op bevolkingsgroepen met een hoog risico op een hiv-infectie. Successen in de bestrijding van malaria, het vervangen van commerciële door de minder riskante vrijwillige bloeddonatie, en uitbreiding van screenings- en verwerkingsprocessen van donorbloed, zouden de bloedvoorziening veiliger moeten maken.

Net als in voorgaande jaren is in verslagjaar 2013 de gemiddelde deelname aan alle vaccinaties uit het Rijksvaccinatieprogramma (RVP) met 92 tot 99 procent hoog. Uitzondering hierop vormt de deelname aan de HPV-vaccinatie tegen baarmoederhalskanker, die met 58 procent twee procent gestegen is ten opzichte van vorig jaar. De deelname aan de pneumokokkenvaccinatie (95 procent) en de tweede BMRvaccinatie voor 9-jarigen (93 procent) is ook licht toegenomen ten opzichte van vorig jaar (beide met 0,3 procent). Deze laatste bevinding is belangrijk vanwege het streven van de World Health Organization (WHO) mazelen wereldwijd uit te roeien. Verder zijn er minder gemeenten waarin een of meerdere vaccinatiepercentages (HPV en hepatitis B uitgezonderd) onder de ondergrens van 90 procent liggen (80 gemeenten in verslagjaar 2013 versus 90 gemeenten in verslagjaar 2012 en 107 gemeenten in verslagjaar 2011). Daarnaast verdient vaccinatie van te vroeg geboren kinderen bijzondere aandacht. Het blijkt dat zij minder vaak op tijd worden gevaccineerd, waardoor zij een groter risico lopen op ziekten waartegen het RVP bescherming biedt. In 2013 zullen deskundigen van Caribisch Nederland en het RIVM samenwerken om het vaccinatieprogramma op deze eilanden zo veel mogelijk te harmoniseren met het RVP van Nederland. In Nederland wordt met de systematiek van vrijwillige vaccinatie een hoge vaccinatiegraad bereikt. Dat is nodig om zo veel mogelijk mensen individueel te beschermen. Voor de meeste ziekten in het RVP is het ook van belang om de bevolking als geheel te beschermen tegen uitbraken. Deze bescherming ontstaat door groepsimmuniteit.

De CHMP [1] heeft positief geadviseerd over de combinatie telmisartan en amlodipine (merknaam Twynsta) voor de behandeling van essentiële hypertensie. Voor vier geneesmiddelen (Arixtra, M-M-RVAXPRO, Viread en Xalatan) werd een nieuwe indicatie aanvaard. Daarnaast waren er positieve adviezen voor generieke clopidogrel-bevattende geneesmiddelen voor de preventie van aterotrombotische incidenten (bloedstolsels in aderen). Myclausen (mycofenolaatmofetil) is in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden geregistreerd voor preventie van acute afstoting van transplaten.
De CHMP heeft positief advies uitgebracht voor het verlenen van een handelsvergunning voor Twynsta (telmisartan/amlodipine) voor de behandeling van essentiële hypertensie. Het Comité accepteerde de volgende uitbreidingen van de therapeutische indicaties: Voor Arixtra (natriumfondaparinux) werden de indicaties uitgebreid met behandeling van acute, symptomatische, oppervlakkige veneuze trombose van de benen, zonder aanwezigheid van diepe veneuze trombose. M-M-RVAXPRO (levend vaccin tegen mazelen, bof en rode hond) is nu ook aanvaard voor vaccinatie van gezonde kinderen van negen maanden als vroege bescherming noodzakelijk wordt geacht.
Viread (tenofovirdisoproxil) is eerder goedgekeurd voor behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met een gecompenseerde leveraandoening. Viread kan nu ook worden ingezet bij patiënten met een gedecompenseerde leveraandoening. De CHMP heeft geadviseerd de therapeutische indicaties van Xalatan (latanoprost) oogdruppels ook toe te staan voor kinderen. Latanoprost kan nu dus worden gebruikt bij de behandeling van verhoogde intraoculaire druk bij volwassenen en kinderen en bij juveniel glaucoom. De aanbeveling van het Comité is gebaseerd op de gegevens uit het eerder goedgekeurde pediatrische onderzoeksplan ("paediatric investigation plan", PIP).
De CHMP adviseerde positief over de volgende generieke geneesmiddelen:
Clopidogrel (als hydrobromide en als hydrochloride ) bevattende geneesmiddelen voor de preventie van aterotrombotische incidenten. Het gaat om generieke vormen van Plavix.
Myclausen (mycofenolaatmofetil) voor de preventie van acute afstoting van transplantaten, in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden. Myclausen is een generieke vorm van Cellcept. De CHMP is van mening dat de balans werkzaamheid - risico"s van het orale vaccin Rotarix (levend rotavirusvaccin) nog steeds positief is. Eerder werd het porcien circovirus 1 (PCV1)-DNA in het vaccin aangetroffen, maar het Comité acht de aanwezigheid van zeer kleine hoeveelheden virusdeeltjes niet schadelijk voor de volksgezondheid. Met de firma is afgesproken dat het PCV1-DNA in toekomstige batches niet meer aanwezig is. De beoordeling van het rotavirusvaccin Rotateq, waarin eveneens porcien virus was gevonden, wordt in de vergadering van september afgerond. De CHMP wacht op nadere informatie van de fabrikant over de oorzaak van de bevindingen en van de genomen maatregelen om het vaccin vrij van porcien virus te fabriceren. In afwachting van de uitkomst van de beoordeling blijft het Comité bij zijn eerdere mening dat het niet nodig is het gebruik van Rotateq te beperken. Zie ook onze eerdere berichtgeving over beide vaccins ( www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/2010-Europese-registraties-in-mei-2010/default.htm). Ketoprofen-bevattende geneesmiddelen voor lokaal gebruik zijn opnieuw beoordeeld door de CHMP vanwege zorgen over de ernstige fotosensitiviteitsreacties van de huid. Het Comité adviseerde artsen om patiënten instructies te geven over het juiste gebruik van deze niet-steroïde ontstekingsremmer (NSAID). Ketoprofen-bevattende producten voor lokaal gebruik zijn in Nederland niet op de markt. De CHMP heeft de risico"s van sterk werkzame opiaten (hydromorfon, morfine en oxycodon) beoordeeld als deze samen met alcohol worden ingenomen. Het gaat over orale geneesmiddelen die het opiaat over een langere periode langzaam afgeven (gereguleerde afgifte). Alcohol zou de afgifte van het opiaat kunnen versnellen, waardoor de patiënt plotseling aan een grote hoeveelheid van het geneesmiddel zou worden blootgesteld. De CHMP heeft geconcludeerd dat alleen voor één type product (met polymetacrylaat-tri-ethylcitraat) de invloed van alcohol op de afgifte snelheid dusdanig is dat schorsing nodig is. Dit type geneesmiddel is echter niet in Nederland geregistreerd. De CHMP heeft verder bevestigd dat het gebruik van alcohol door patiënten die opiaten gebruiken vermeden moet worden omdat de versuffende werking van beide stoffen hierdoor wordt versterkt. De bestaande waarschuwingen in de productinformatie op dit punt worden binnenkort gelijkgetrokken.
Het Comité adviseerde tot harmonisatie van de productinformatie van Daivobet (calcipotriol / betamethason) dat is geregistreerd voor de behandeling van psoriasis.
De CHMP is een onderzoek gestart naar de mogelijke risico"s van acute myeloïde leukemie (AML), myelodysplastisch syndroom (MDS) en solide tumoren bij kinderen die geneesmiddelen met dexrazoxan gebruiken voor de preventie van cardiotoxiciteit door antracyclines. Dit onderzoek is een gevolg van de beoordeling van gepubliceerde literatuur waarin aanwijzingen zijn gevonden voor een verdrievoudiging van de kans op secundaire maligniteiten, vooral AML en MDS, bij gebruik van deze geneesmiddelen. De CHMP bestudeert alle beschikbare gegevens om de invloed van de toegenomen kans op secundaire maligniteiten, samen met de beperkte werkzaamheidgegevens, op de balans werkzaamheid - risico"s van deze geneesmiddelen te verduidelijken.

De Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) en deCoordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh) hebben in hun maandelijkse vergaderingen de onderstaande adviezen gegeven. De CHMP is het wetenschappelijke comité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het CBG is vertegenwoordigd. De Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – human (CMDh) is een Europees besluitvormend orgaan dat verantwoordelijk is voor het goed functioneren van de Wederzijdse erkennings- en Decentrale procedures. Verder worden ook alle nationaal geregistreerde producten besproken die op grond van potentieel ernstig risico voor de volksgezondheid zijn doorverwezen naar de PRAC voor discussie.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

-         Cholic Acid FGK (cholic acid), voor de behandeling van bepaalde aangeboren stoornissen in de aanmaak van galzuur.

-         Para-aminosalicylic acid Lucane (para-aminosalicylic acid), voor de behandeling van multiresistente tuberculose (tbc) in combinatie met andere geneesmiddelen, als een andere behandeling onvoldoende effectief is of onvoldoende wordt getolereerd.

-         Sovaldi (sofosbuvir), voor de behandeling van chronische hepatitis C, in combinatie met andere geneesmiddelen.

-         Tivicay (dolutegravir), voor de behandeling van HIV.

-         Xigduo (dapagliflozine/metformine), voor de combinatiebehandeling van diabetes type 2.

De CHMP heeft een negatief advies uitgebracht voor het verlenen van een handelsvergunning voor het volgende nieuwe geneesmiddel:

-         Masican (masitinib), bedoeld voor de behandeling van gastro-intestinale stroma tumoren (GIST). Vanwege twijfels over de opzet van de ingediende studies en onvoldoende gegevens over de risico’s, kon de CHMP (nog) niet tot een positieve baten/risicobalans komen.

-         Herbeoordeling eerder CHMP advies

-         Deltyba (delamnid), voor de behandeling van multiresistente pulmonaire tuberculose (tbc) in combinatie met andere geneesmiddelen, als een andere behandeling onvoldoende effectief is of onvoldoende wordt getolereerd. De CHMP vereist aanvullende studies om ook de werkzaamheid op lange termijn vast te stellen.

De CHMP adviseerde positief over de volgende indicatie-aanpassingen:

-         Abraxane (paclitaxel), mag nu ook gebruikt worden in combinatie met gemcitabine voor de behandeling van gemetastaseerd pancreaskanker.

-         Pradaxa (dabigatran etexilaat), de indicatie met betrekking tot de inclusie van patiënten met atriumfibrilleren is aangepast, waardoor deze meer in lijn is met deze indicatie bij andere NOAC’s.

-         Erbitux (cetuximab), de indicatie voor gemetastaseerd coloncarcinoom is beperkt tot RAS-positieve patiënten.

Herbeoordelingen

-         Gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen, zieapart website bericht CBG.

-         Iclusig (pontainib), de CHMP heeft het advies van de PRACovergenomen om het gebruik te beperken en daarmee het risico op arteriële of veneuze trombose te verminderen. Er volgt binnenkort een DHPC (Direct Healthcare Professional Communication).

-         Thiocolchicoside bevattende geneesmiddelen -  deze middelen zijn niet in Nederland op de markt. Het middel mag alleen nog als add-on gebruikt worden voor de behandeling van pijnlijke spieren. Onder andere wordt de duur, gebruik en dosering van het middel sterk beperkt en het gebruik daarnaast gecontra-indiceerd bij zwangerschap en borstvoeding.

Het aantal registraties van infectieziekten die Nederlanders tijdens hun werk oplopen is in 2009 laag, een tot twee procent van het totale aantal geregistreerde infectieziekten. Dit aantal is echter niet volledig. Dat komt gedeeltelijk omdat de arbeidsrelatie vaak niet wordt geregistreerd, en deels omdat de locatie van de infectiebron vaak als "onbekend" wordt geregistreerd (in Osiris). Ten opzichte van voorgaande jaren is een lichte stijging waarneembaar. Dit blijkt uit onderzoek van het RIVM, in opdracht van het ministerie van Sociale Zaken en Werkgelegenheid (SZW). SZW wil de kennis over arbeidsgerelateerde infectieziekten vergroten en doorgeven aan werkgevers, werknemers en arbodienstverleners, zodat zij maatregelen kunnen nemen. Voor het onderzoek zijn de twee belangrijkste Nederlandse registratiesystemen van infectieziekten/ziekten geanalyseerd: Osiris en de beroepsziektenregistratie van het Nederlands Centrum voor Beroepsziekten (NCvB). In 2009 zijn in Osiris en bij het NCvB een vergelijkbaar aantal arbeidsgerelateerde infectieziekten gemeld, namelijk 154 en 155. Voor beide systemen is dit een lichte toename ten opzichte van voorgaande jaren. Bij registratie in Osiris worden vragen gesteld aan de patiënt over de opgelopen infectieziekte. Sinds augustus 2009 is de Osiris-vragenlijst aangevuld met extra vragen over blootstelling van werknemers aan infectieziekten tijdens het werk. Dit levert informatie op over de relatie tussen branches/beroepen, werkzaamheden en soorten infectieziekten. In Osiris, dat wordt beheerd door het RIVM, melden GGD"en de meldingsplichtige infectieziekten. De meeste meldingen zijn van arbeidsgerelateerde infectieziekten opgelopen door mensen die voor hun werk in het buitenland verblijven. Q-koorts is echter de voornaamste veroorzaker van de toename van het aantal arbeidsgerelateerde meldingen in Osiris. Daarnaast hebben ook malaria en hepatitis B een belangrijk aandeel. Bij het NCvB melden bedrijfs- en verzekeringsartsen infectieziekten. Zij melden hoofdzakelijk werknemers die een infectieziekte hebben opgelopen tijdens het werk in de gezondheidszorg of na contact met dieren. Infectieziekten die het meest worden gemeld bij het NCvB zijn darminfecties, huidinfecties en Q-koorts.

In het wetenschappelijke tijdschrift Science Translational Medicine (2010; 2; 1-8) staat een artikel waarin een groep onderzoekers (Ming-Heng Wu c.s.) schrijven dat ze hebben ontdekt hoe het komt dat leverkanker vaker voorkomt bij mannen dan bij vrouwen. Volgens de onderzoekers kunnen androgeenreceptoren bij mannen, die geïnfecteerd zijn met het hepatitis-B-virus (HBV), de ontwikkeling van leverkanker bevorderen.

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), leververvetting, is een aandoening die voorkomt bij patiënten met overgewicht en het zogenaamde metaboolsyndroom. In zijn proefschrift richt Tim Schreuder zich op de pathofysiologie van NAFLD en de vertaling naar bloedmarkers. Daarnaast onderzocht hij de mogelijkheden van nieuwe MRI-technieken bij NAFLD. Mensen met overgewicht en het zogenaamde metaboolsyndroom (overgewicht, suikerziekte, verstoord cholesterol en hoge bloeddruk) hebben kans op het krijgen van non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), leververvetting. Het ziektebeeld variëert van enkel vervetting, leverontsteking (steatohepatitis; NASH) tot onomkeerbare leverschade. Door de obesitas-epidemie neemt het aantal patiënten snel toe. De categorie patiënten met een ontsteking heeft een verhoogd risico op het ontwikkelen van onomkeerbare leverschade en vormt hiermee de derde indicatie voor levertransplantatie. Voorts hebben zij vaker hart- en vaatziekten. Het tijdig onderkennen en diagnostiseren van deze specifieke categorie is van groots belang. Vooralsnog bestaat deze uit enerzijds uitsluiten van andere oorzaken van een chronische leverziekte en anderzijds een leverbiopt om ontsteking aan te tonen danwel uit te sluiten. Door de toename van het aantal patiënten en het risico op complicaties bij een leverbiopt bestaat de noodzaak tot andere, minder invasieve onderzoeken. De verdere ontrafeling van de exacte onderliggende stoornissen in de vetstofwisseling die leiden tot dit ziektebeeld stelt ons uiteindelijk in staat tot het ontwikkelen van nieuwe bloedmarkers. Daarnaast kunnen (nieuwe) beeldvormende technieken gebruikt worden om patiënten met een verhoogd risico te selecteren. Wereldwijde samenwerking in een aantal netwerken van onderzoekers en artsen hoopt antwoorden te geven op vragen hoe te diagnostiseren en uiteindelijk te behandelen.

De ‘Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)’ heeft in haar maandelijkse vergadering de onderstaande adviezen gegeven aan de Europese Commissie. De CHMP is het wetenschappelijke comité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het CBG is vertegenwoordigd.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

• Hexacima / Hexyon, goedgekeurd voor de vaccinatie van kinderen van zes weken tot 24 maanden oud tegen difterie, kinkhoest, tetanus, polio (DKTP), hepatitis B, en haemophilus influenza type B.


• Pheburane (sodium phenylbutyrate), een weesgeneesmiddel voor een aanvullende  behandeling van aandoeningen van de ureum cyclus.

Herbeoordeling nieuwe geneesmiddelen

• Qsiva (phentermine / topiramate), voor de behandeling van obesitas. De firma vroeg op basis van het negatieve CHMP-advies in oktober 2012 een herbeoordeling aan. De herbeoordeling heeft niet geleid tot andere inzichten, daarom blijft het advies voor registratie van dit middel negatief.

Uitbreiding indicaties

De CHMP adviseerde positief over de volgende indicatie-uitbreidingen:

• Cervarix (human papillomavirus vaccine), toegevoegd is dat dit vaccin ook de premaligne externe genitale laesies voorkomt bij de vrouw.


• Privigen (human normal immunoglobulin), mag nu ook worden gebruikt bij de behandeling van chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie (CIDP).

Terugtrekkingen

• Ruvise (imatinib mesilate), bedoeld voor het gebruik bij pulmonaire arteriële hypertensie. De CHMP had om aanvullende data gevraagd om de baten/risico balans te onderbouwen. De firma gaf aan niet tijdig de gevraagde aanvullende data te kunnen aanleveren. 

De ‘Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)’ en de Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh) hebben in hun maandelijkse vergaderingen de onderstaande adviezen gegeven.

De CHMP is het wetenschappelijke comité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het CBG is vertegenwoordigd. De CMDh is een Europees besluitvormend orgaan dat verantwoordelijk is voor het goed functioneren van de Wederzijdse erkennings- en Decentrale procedures. Verder worden ook alle nationaal geregistreerde producten besproken die op grond van potentieel ernstig risico voor de volksgezondheid zijn doorverwezen naar de PRAC voor discussie.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

• Hemangiol (propranolol, een bètablokker), kindergeneesmiddelregistratie, voor de behandeling van kinderen van 5 weken tot 5 maanden met ernstig zich uitbreidend infantiel hemangioom dat systemische therapie vereist.


• Anoro, Laventair (een combinatie van umeclidinium, een langwerkende muscarine-antagonist en vilanterol, een langwerkende bèta-agonist), voor de behandeling van COPD. Het betreft een handelsvergunning onder voorwaarde dat er aanvullende data worden verzameld.


• Incruse (umeclidinium, een langwerkende muscarine-antagonist), voor de behandeling van COPD. Het betreft een handelsvergunning onder voorwaarde er aanvullende data verzameld wordt met betrekking tot de lange termijn risico’s.


• Vimizim (recombinant humaan N-acetylgalactosamine-6-sulfatase (RHGALNS)), weesgeneesmiddel voor de behandeling van mucopolysaccharidose, type IVA.


• Vokanamet (een combinatie van canaglifozine, een sodium-glucose co-transporter-2-remmer en metformine, een biguanide), voor de behandeling van diabetes mellitus type II.

Herbeoordelingen

• De firma’s van Masiviera (masitinib), Nerventra (laquinimod),Reasanz (serelaxin) en Translarna (ataluren) hebben een herbeoordeling aangevraagd voor deze geneesmiddelen. Tijdens de vergadering van januari 2014 heeft de CHMP een negatief advies over deze middelen uitgebracht.


• De CHMP adviseert beperking van het gebruik vanmethysergide-bevattende geneesmiddelen, omdat deze middelen mogelijk fibrose kunnen veroorzaken. Fibrose is een aandoening waarbij littekenweefsel stapelt in organen met mogelijk beschadiging als gevolg.


• Behandeling van osteoporose met Protelos/Osseor dient vanwege onder meer het cardiovasculaire beperkt te worden tot patiënten die niet behandeld kunnen worden met andere geneesmiddelen, adviseert de CHMP. Zie ook het aparte website bericht van het CBG.

Overig nieuws CHMP

• De productinformatie van Elonva is aangepast. De belangrijkste wijziging is de vermelding van de contra-indicatie “Polycysteus ovariumsyndroom (PCOS)”, waarvoor eerst alleen een waarschuwing in de SmPC was opgenomen dat het gebruik van Elonva bij patiënten met PCOS wordt afgeraden.


• De aanvraag voor een handelsvergunning voor Heplisav(Hepatitis B (rDNA) adjuvant-vaccin) is ingetrokken. De CHMP was op het moment van de intrekking van de aanvraag van mening dat het middel niet goedgekeurd kon worden op basis van de aangeleverde data.

Meer informatie

• Raadpleeg de originele berichtgeving (in het Engels) op de EMA website en CMDh website

Virussen vermenigvuldigen zich in cellen. Hoe ze dat precies doen was niet precies duidelijk. Frank van Kuppeveld van het UMC St Radboud zet in een publicatie in Cell uiteen hoe dat proces in elkaar zit. Hierin laat hij zien hoe RNA- virussen door het kapen van de uitscheidingsmachinerie van de cel zichzelf efficiënt kunnen vermenigvuldigen. Een virus heeft een cel nodig om zichzelf te vermenigvuldigen. Voor die vermenigvuldiging gebruikt het virus bestaande onderdelen van de cel. Die onderdelen zijn niet op deze nieuwe taak voorbereid, dus moeten ze eerst door het virus worden bijgespijkerd. Na de infectie van een cel begint het virus aan het kapen dan wel gebruiken / misbruiken van de vereiste onderdelen. Hoe het virus dit precies aanpakt was tot dusver niet bekend. Enkele belangrijke onderdelen in dat verbouwingsproces zijn nu opgehelderd door experimenteel viroloog Frank van Kuppeveld van het UMC St Radboud, in samenwerking met Amerikaanse collega"s. Ze beschrijven hun ontdekking deze week online in het vakblad Cell. Van Kuppeveld: "Bij enterovirussen - bijvoorbeeld polio en coxsackievirus - zagen we dat het virus in staat is om met één eiwit de complete machinerie te kapen die de cel normaal gebruikt voor het uitscheiden van nieuwe eiwitten. Het virale eiwit 3A blokkeert de afvoer van de eiwitten uit de cel. Vervolgens wordt datzelfde afvoermechanisme van de cel gedwongen om actief mee te werken aan de productie van nieuwe virale RNA-moleculen. Door het kapen van de cel zorgt het virus voor zijn nageslacht." Een dergelijk mechanisme wordt ook door het hepatitis C-virus gebruikt, maar hier is het verantwoordelijke virale eiwit nog niet geïdentificeerd. Met enkele genetische trucs bracht de onderzoeksgroep een aantal van de belangrijkste eiwitten in kaart die een rol spelen bij deze cellulaire verbouwing. Van Kuppeveld: "We hebben nu veel beter zicht op de manier waarop een virus de processen in de cel naar zijn hand zet. Het is fascinerend om te zien hoe een virus bepaalde mechanismes in de cel exploiteert voor de eigen overleving. Mogelijk komt die kennis van pas bij de ontwikkeling van nieuwe antivirale middelen."

De CHMP heeft in de vergadering van januari 2011 positief geadviseerd over vijf nieuwe geneesmiddelen waarvoor een Europese handelsvergunning wordt afgegeven. Gilenya (fingolimod) is geregistreerd voor de behandeling van ernstige multiple sclerose, Jevtana (cazitaxel) voor prostaatkanker, Pravenix (fenofibraat / pravastatine) voor verlaging van het lipidengehalte, Trobalt (retaginine) voor epilepsie en Halaven (eribuline) voor borstkanker. Het Comité adviseerde negatief over een handelsvergunning voor Fampyra (fampridine) bij multiple sclerose.

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen: Gilenya (fingolimod) is geregistreerd voor de behandeling van ernstige multiple sclerose met een hoge ziekte activiteit. Halaven (eribuline), voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker, die na minimaal twee chemotherapeutische behandelingen voor gevorderde borstkanker progressie vertoont. Jevtana (cabazitaxel), voor de combinatiebehandeling met prednison of prednisolon van patiënten met hormoonrefractaire, gemetastaseerde prostaatkanker die eerder behandeld zijn met docetaxel.
Pravafenix (fenofibraat/pravastatine), voor de behandeling van volwassen patiënten met gemengde dyslipidemie en een hoog risico van coronaire hartziekte. Trobalt (retigabine) als aanvullende behandeling van partieel beginnende aanvallen bij volwassen epilepsiepatiënten.
De CHMP heeft een negatief advies uitgebracht voor het verlenen van een handelsvergunning voor Fampyra (fampridine). Fampyra was ontwikkeld voor verbetering van het loopvermogen van volwassen patiënten met multiple sclerose.
Het Comité bevestigde het eerdere negatieve advies voor Movectro (cladribine) vanwege een verhoogd risico op maligniteiten. De gevraagde indicatie was "relapsing remitting" multiple sclerose.
Nieuwe therapeutische indicaties: Baraclude (entecavir): de indicatie is uitgebreid met de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B-virusinfectie en nu ook gedecompenseerde leverziekte. Voor INOmax (stikstofmonoxide) is de indicatie uitgebreid met de behandeling van pulmonale hypertensie voor, tijdens en na hartchirurgie bij kinderen én volwassenen. Prezista (darunavir); de indicatie is voor de 400 mg sterkte uitgebreid met hiv-infectie bij volwassenen die eerder behandeld zijn met antiretrovirale geneesmiddelen en nog geen mutaties hebben.

Nieuwe aanbevelingen voor het gebruik van Multaq: naar aanleiding van de rapportage van twee gevallen van ernstige leverbeschadiging bij patiënten die het anti-aritmicum Multaq (drodenarone) gebruikten, heeft de CHMP geadviseerd om uit voorzorg de productinformatie aan te passen, om het mogelijke risico van ernstige levercomplicaties te helpen beheersen. Meer informatie vindt u in het bericht van 21 januari 2011.

Nieuwe informatie over mogelijke aanwezigheid van endotoxinen in oplossingen voor peritoneaaldialyse van Baxter: de CHMP werd door Baxter geïnformeerd dat het probleem van endotoxinen in de oplossingen voor peritoneaaldialyse niet was opgelost; de firma kan op korte termijn geen garantie geven voor de productie van endotoxinevrije oplossingen in een productielijn van de fabriek in Castlebar, Ierland. Als gevolg daarvan is de CHMP, op verzoek van de Europese Commissie, een volledige herbeoordeling gestart van de productie van oplossingen voor peritoneaaldialyse in de betreffende fabriek. Het Comité heeft ook zijn adviezen aan artsen en patiënten bijgesteld.

Herbeoordeling calcitonine-bevattende geneesmiddelen: het Comité is een onderzoek gestart naar de verhoogde kans op progressie van prostaatkanker en andere maligniteiten bij patiënten die calcitonine-bevattende geneesmiddelen gebruiken voor de preventie van acute botafbraak. De aanleiding was een herbeoordeling van twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, klinische onderzoeken waarin aanwijzingen werden gevonden voor een toegenomen frequentie van maligniteiten.

De Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) en de Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh)  hebben in hun maandelijkse vergaderingen de onderstaande adviezen gegeven.

De CHMP is het wetenschappelijke comité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) is vertegenwoordigd. De CMDh is een Europees besluitvormend orgaan dat verantwoordelijk is voor het goed functioneren van de Wederzijdse erkennings- en Decentrale procedures. Verder worden ook alle nationaal geregistreerde producten besproken die op grond van potentieel ernstig risico voor de volksgezondheid zijn doorverwezen naar de PRAC voor discussie.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

• Cometriq (cabozantinib) , weesgeneesmiddel voor de behandeling van progressief medullair schildkliercarcinoom. Het betreft een handelsvergunning onder voorwaarde dat er aanvullende data worden verzameld over een lagere dosering, die mogelijk minder bijwerkingen veroorzaakt


• Izba (travoprost) , een lagere sterkte van een bekende werkzame stof, voor de behandeling van oculaire hypertensie en open kamerhoekglaucoom.


• Mirvaso (brimonidine) , een bekende werkzame stof in oogproducten die nu is goedgekeurd voor de lokale behandeling van een rode huid bij rosacea bij volwassenen.


• Neuraceq (florbetaben 18f) wordt gebruikt bij PET-scans, voor het aantonen van β-amyloïde plaques in de hersenen van patiënten bij de diagnosestelling van Alzheimer en andere vormen van cognitieve achteruitgang. Als er geen of nauwelijks plaques worden gezien, kan Alzheimer worden uitgesloten.


• Sirturo (bedaquiline) voor de behandeling van multiresistente pulmonaire tuberculose (tbc) in combinatie met andere geneesmiddelen, als een andere behandeling onvoldoende effectief is of onvoldoende wordt getolereerd. Het betreft een handelsvergunning onder voorwaarde dat er meer gegevens over de werkzaamheid en de risico’s op lange termijn moeten worden verzameld.

De CHMP heeft een negatief advies uitgebracht voor het verlenen van een handelsvergunning voor het volgende nieuwe geneesmiddel:

• Winfuran (nalfurafine) , bedoeld als weesgeneesmiddel voor de behandeling van uremische pruritus. Omdat de werking onvoldoende kon worden aangetoond, kon de CHMP niet tot een positieve baten/risicobalans komen.

Advies Tritanrix HB World Health Organization

De CHMP heeft positief advies uitgebracht over Tritanrix HB, een vaccin voor de preventie van difterie, tetanus, kinkhoest en hepatitis B. Het advies is uitgebracht volgens een artikel 58 procedure, die de EMA in staat stelt in samenwerking met de WHO te adviseren over geneesmiddelen voor buiten de EU.

De CHMP adviseerde positief over de volgende indicatie-aanpassing:

• Jentadueto (linagliptine/metformine) , een combinatiepreparaat  bij diabetes type 2, mag nu ook gebruikt worden in combinatie met insuline (i.e. triple therapie) als behandeling met insuline en metformine onvoldoende effectief is.

Herbeoordelingen

• De Estradiol bevattende crèmes Linoladiol N en Linoladiol HN, zijn niet in Nederland geregistreerd. De CHMP adviseert dat Linoladiol N alleen gebruikt mag worden voor kortdurend gebruik bij patiënten als ten minste één lokaal oestrogeen preparaat met een lagere dosering onvoldoende effectief is. Voor Linoladiol HN, dat tevens een zwak corticosteroïd bevat, nl. prednisolon, wordt de toepassing beperkt tot kortdurend en uitwendig gebruik.


• Kogenate / Helixate NexGen (2e generatie factor VIII producten) , de CHMP neemt de aanbevelingen van de PRACover en concludeert dat voor beide middelen de voordelen bij gebruik bij vooraf onbehandelde patiënten blijven opwegen tegen de risico’s.


• Acipimox - De CMDh onderschrijft bij meerderheid de aanbeveling van de PRAC om het aan nicotinezuur gerelateerde acipimox uitsluitend nog te gebruiken als aanvullende of alternatieve behandeling van te hoge triglyceridewaarden te verlagen bij type IIb en type IV hyperlipoproteïnemie.

Uitkomst van arbitrage procedures in vervolg op verschil van mening tussen de lidstaten van de Europese Unie

• Tibolona Aristo / Tibocina (tibolon) , generieke geneesmiddelen van Livial bij een hormoon vervangende therapie voor de behandeling van symptomen geassocieerd met de menopauze (zoals ‘hot flushes’). De CHMP heeft besloten dat de firma voldoende heeft aangetoond dat de onderbouwende studie betrouwbare resultaten heeft opgeleverd en dat daarmee de balans werkzaamheid/risico’s van deze geneesmiddelen positief is.


• Valebo (alendroninezuur/alfacalcidol) , een combinatiepreparaat voor de behandeling van osteoporose bij vrouwen na de menopauze. De CHMP heeft besloten dat de balans werkzaamheid/risico’s van dit geneesmiddel positief is op voorwaarde dat de indicatie werd aangepast.

Intrekking indicatie-aanpassing

• Exelon / Prometax , de uitbreiding van de indicatie naar patiënten met ernstige vormen van Alzheimer dementie is ingetrokken, nadat de CHMP eerder de werkzaamheid als onvoldoende had beoordeeld.

Bij aanhoudende vetopslag in het lichaam ontstaat een vervette lever (fatty liver disease, FLD). Dit kan leiden tot ontstekingen in de lever, die vervolgens schade kunnen veroorzaken in de vorm van levercirrose en/of -tumoren. Bij 25% tot 40% van de volwassenen in Westerse landen is FLD aanwezig. In een groot bevolkingsonderzoek is aangetoond dat FLD sterk is geassocieerd met kenmerken van hart- en vaatziekten. Een vervette lever geeft een verhoogde productie van markers voor hart- en vaatziekten, zoals lipiden, glucose, ontstekingsbevorderende stoffen (cytokines), stollingsfactoren, en factoren die de bloeddruk verhogen. Door af te vallen verbeteren zowel de FLD als de markers voor hart- en vaatziekten. Op basis van de resultaten van het promotieonderzoek van Mireille Edens worden drie categorieën risicofactoren voorgesteld voor het ontstaan van FLD: 1) risico"s voor levervet (bijv. calorie-inname, beweging), 2) risico"s voor achteruitgang van het levermetabolisme (bijv. gebruik van alcohol of bepaalde geneesmiddelen), 3) risico"s voor leverontsteking (bijv. hepatitis of de ziekte van Crohn). Tenslotte zijn in dit promotieonderzoek beeldvormende technieken voor het meten van levervet bestudeerd. Voor het gebruik van echografie is een kwantitatieve methode ontwikkeld. Het wordt aanbevolen om deze in te zetten bij het screenen naar FLD. Mireille Edens (Beerta, 1980) studeerde bewegingswetenschappen aan de Rijksuniversiteit Groningen. Zij heeft haar promotieonderzoek uitgevoerd bij de Afdeling Epidemiologie van het UMCG. Na haar promotie gaat ze werken als klinisch epidemioloog in de Isala Klinieken in Zwolle.

Analyse arbeidsgerelateerde infectieziekten in Nederland in 2010 Het aantal meldingen van infectieziekten die Nederlanders tijdens hun werk oplopen is laag, een tot twee procent van het totale aantal geregistreerde infectieziekten. In 2010 werden 278 meldingen geregistreerd. Dat meldt het RIVM in een analyse van arbeidsgerelateerde infectieziekten 2010. De onderzoekers zijn van mening dat lang niet alle arbeidsgerelateerde infectieziekten worden gemeld. Dat wordt onder andere veroorzaakt doordat het Nederlands Centrum voor Beroepsziekten (NCvB) te maken heeft met een onderrapportage van alle gemelde beroepsziekten. In Osiris wordt de relatie met het werk niet altijd geregistreerd omdat bij de meldingen vaak niet bekend is wat de bron van de besmetting is. Werknemers kunnen tijdens hun werk in contact komen met ziekteverwekkers en daardoor een infectieziekte oplopen. De gezondheidszorg, het onderwijs en de agrarische sector zijn bedrijfstakken waar de kans op blootstelling aan ziekteverwekkers het grootst is. De twee belangrijkste Nederlandse registratiesystemen voor arbeidsgerelateerde infectieziekten zijn Osiris en de beroepsziektenregistratie van het NCvB. In opdracht van het ministerie van Sociale Zaken en Werkgelegenheid (SZW), worden jaarlijks de gegevens van Osiris en het NCvB geanalyseerd. SZW wil de kennis over arbeidsgerelateerde infectieziekten vergroten en doorgeven aan werkgevers, werknemers en arbodienstverleners. Werkgevers moeten er voor zorgen dat werknemers kunnen werken in een veilige en gezonde werkomgeving. Blootstelling aan ziekteverwekkers moet zo veel mogelijk worden vermeden. Als blootstelling niet uit te sluiten is, moeten maatregelen worden getroffen. Om preventiemaatregelen te kunnen treffen is het belangrijk een goed inzicht te krijgen welke beroepsgroepen een infectieziekte kunnen oplopen door het werk dat zij doen. In Osiris werden in 2010 189 arbeidsgerelateerde infectieziekten gemeld. Kinkhoest, malaria, bof en hepatitis B hebben in Osiris het grootste aandeel. Bij het NCvB werden in 2010 89 infectieziekten gerelateerd aan het werk gemeld. Het betreft voornamelijk darminfecties, huidinfecties en zoönosen.