Promovendi Maria Kaisar en Dicky Tahapary verlieten hun geboorteland Indonesië voor een promotietraject aan het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). Op 19 september verdedigden ze beiden hun proefschrift. Ze kijken terug op een leerzame periode en nemen de opgedane kennis mee terug naar Indonesië. Maria Kaisar en Dicky Tahapary.Zonder man en familie, maar met een helder doel voor ogen kwam Maria Kaisar naar het LUMC: parasitaire wormen en hun interactie met het menselijke immuunsysteem onderzoeken. Met als uiteindelijke doel om mogelijk medicijn te vinden tegen veelvoorkomende ontstekingsziektes, zoals diabetes, astma en coeliakie, gebaseerd op een molecuul dat deze parasiet maakt. Wereldwijd zijn ruim 1,5 miljard mensen geïnfecteerd met parasitaire wormen. Zo’n infectie heeft nadelen omdat het klachten veroorzaakt, maar ook voordelen omdat de infectie de gastheer beschermt tegen ziektes als gevolg van een overactief immuunsysteem. Het onderzoek van Kaiser bestond uit twee delen: het vinden van een moleculaire test om infecties op te sporen en het bestuderen van het moleculaire mechanisme waarmee het lichaam reageert op de parasitaire wormen. “Ik heb gekeken hoe de parasieten het afweersysteem in gang zetten. Daarvoor keek ik met name naar de dendritische cellen. Die kunnen ziekteverwekkers vastgrijpen, verwerken en aan andere cellen laten zien. Die zetten vervolgens in het lichaam allerlei processen in werking.” En, heeft ze een nieuw medicijn gevonden? “Nee, nog niet. Maar dat is ook toekomstmuziek.” Wel neemt ze de vergaarde kennis van de afgelopen 4,5 jaar mee terug naar Indonesië. “De faciliteiten in het LUMC zijn heel geavanceerd, waardoor ik ingewikkelde experimenten kon doen. Dit type fundamenteel onderzoek is in Indonesië nog niet mogelijk.” Kaisar gaat het LUMC zeker missen. “Deze hele ervaring was geweldig en ik hoop dat ik deel kan blijven uitmaken van de langdurige samenwerking tussen het LUMC en Indonesië.” Tijdens de eerste helft van zijn promotietraject reisde Dicky Tahapary, samen met zijn Nederlandse collega Karin de Ruiter, regelmatig terug naar het eiland Flores in zijn geboorteland. Een landelijk gebied waar het merendeel van de bewoners geïnfecteerd zijn met parasitaire wormen in het maag-darmkanaal. “Uit eerder onderzoek wisten we al dat mensen die zo’n infectie hebben, minder vaak diabetes type 2 hebben. Maar of er sprake was van oorzaak-gevolgrelatie was onbekend”, aldus Tahapary. Hij zette daarom een grootschalig experiment op waarbij alle bewoners van drie dorpen op Flores willekeurig werden behandeld met een medicijn tegen wormen ofwel met een placebo. “Na de behandeling zagen we een stijging van de insulineresistentie bij de mensen die waren behandeld tegen wormen. Dit betekent dat deze mensen een hoger risico hebben om later diabetes type 2 te ontwikkelen”, legt hij uit. Het lijkt een dubbele boodschap, want moeten we nu stoppen met het behandelen van de worminfectie om diabetes type 2 te voorkomen? “Die vraag krijg ik heel vaak en het is een lastige. Ik denk dat we in ieder geval mensen die we pillen geven tegen de wormen, beter in de gaten moeten houden voor signalen van diabetes.” Een mooie taak voor de promovendus zelf, want nu zijn promotietraject is afgerond gaat hij samen met zijn vrouw en drie zoons weer terug naar Jakarta om daar te werken als internist. Maar Tahapary keert het onderzoek niet helemaal de rug toe. “Ik ben van plan om de samenwerking met de LUMC-afdeling parasitologie voort te zetten en daarnaast een samenwerking op te zetten met de endocrinologie- en de epidemiologie-afdeling, zodat we dit verder kunnen uitzoeken. De wetenschappelijke omgeving in Nederland is heel stimulerend, en dat wil ik graag overbrengen naar Jakarta. De beste manier hiervoor is volgens mij om de uitwisseling te laten groeien van studenten, onderzoekers en clinici tussen het LUMC en de medische faculteit van de Universitas Indonesia.”

Bron: LUMC

In landen waar langdurige worminfecties veel voorkomen, hebben mensen minder vaak allergische ziekten zoals astma, eczeem en hooikoorts. Regulatoire B-cellen blijken hierbij een belangrijke rol te spelen, ontdekte promovenda Luciën van der Vlugt. Ze hoopt dat haar bevindingen gebruikt kunnen worden bij het ontwikkelingen van een vaccin tegen allergische ziekten. Het afweersysteem staat voor de zware taak schadelijke indringers zoals bacteriën en virussen onschadelijk te maken. De ontstekingsreacties die het daarbij laat ontstaan, kunnen echter ook schade aan het eigen lichaam toebrengen. Om schade door overmatige afweerreacties te beperken heeft het afweersysteem ook een ontstekingsremmende tak, de regulatoire cellen, vertelt promovenda Luciën van der Vlugt. Afweersysteem in balans Ze ontdekte dat bij mensen die besmet zijn met de worm Schistosoma, resulterend in de ziekte Bilharzia, de ontstekingsremmende tak actiever is. “Zij hebben onder andere meer regulatoire B-cellen, die onderdrukken ontstekingsreacties en samen met andere regulatoire cellen houden ze het immuunsysteem zodanig in bedwang dat de worm jarenlang kan overleven in de mens. De infectie verloopt dat vaak redelijk onschuldig, hoewel de worm regelmatig voor vermoeidheid en bij kinderen groeivertraging zorgt. En in het ergste geval krijgen mensen er kanker door of overlijden ze er zelfs aan.” Geen pretje dus, deze wormen. Toch zijn de voordelen ook aanzienlijk. “Ze zorgen voor de aanmaak van regulatoire afweercellen en houden daarmee het afweersysteem in balans. Mensen met allergische ziekten hebben juist minder regulatoire afweercellen”, aldus van der Vlugt. Ze toont een wereldkaart waarop te zien is dat in de gebieden waar het astma het meest voorkomt, chronische worminfecties juist nauwelijks voorkomen. Vaccin tegen astma Van der Vlugt verbleef voor haar promotieonderzoek drie maanden in Gabon. Gabonezen die meededen aan het onderzoek en besmet waren met wormen kregen behandeling aangeboden. “Zo ontdekten we dat de regulatoire B-cellen specifiek door de wormen werden aangemaakt, want het aantal regulatoire cellen nam na behandeling af.” “Mensen mensen met allergische ziekten behandelen met worminfecties is geen goed idee, dit kan leiden tot veel weefselschade”, aldus de promovenda. Zij denkt wel dat het mogelijk is om met behulp van wormmoleculen een vaccin te ontwikkelen tegen ziektes als astma. Haar copromotor dr. Hermelijn Smits onderzoekt dat nu met een VIDI-subsidie en steun van het Longfonds. Uit proefdieronderzoek komen aanwijzingen dat het niet alleen mogelijk is om allergische ziektes te voorkomen, maar dat ook bestaande allergische ziektes behandeld kunnen worden met regulatoire B-cellen. “Belangrijk is wel dat deze cellen specifiek de afweer onderdrukken tegen datgene waar iemand allergisch voor is. Bij de onderdrukking van andere afweerreacties zouden ziekteverwekkers of kanker de kans krijgen om toe te slaan.” Van der Vlugt werkt nu als postdoc op de afdeling Longziekten van het LUMC. Daar onderzoekt ze het effect van boerderijstof op het longepitheel, de cellen die de longen bekleden. “Bekend is dat kinderen die op boerderijen opgroeien minder vaak astma hebben. We denken dat dit samenhangt met blootstelling aan stof met schimmels en bacteriën, en het effect dat dit heeft op het longepitheel.” Geen wormen meer dus, maar er is wel een link met het promotieonderzoek: de hygiënehypothese. Dat is de theorie dat allergische ziektes en auto-immuunziektes in de Westerse wereld tegenwoordig meer voorkomen omdat we minder met ziekteverwekkers in aanraking komen. Luciën van der Vlugt promoveerde op 12 februari op haar proefschrift Regulatory B cells in allergic asthma and schistosomiasis: controlling inflammation.

Mensen en wormen hebben meer gemeen dan gedacht. De manier waarop bepaalde wormen schade aan hun DNA repareren, lijkt sterk op de wijze waarop mensen dat doen. Dat hebben onderzoekers van het Erasmus MC ontdekt. Hun vondst levert veel mogelijkheden op voor toekomstige onderzoeken naar DNA-schade. Dat is belangrijk voor patiënten met ziekten waarbij DNA-schade een rol speelt. De onderzoekers hebben hun bevindingen gepubliceerd in het online wetenschappelijk tijdschrift PloS Genetics. Het onderzoek is gedaan met een wormpje van slechts 1 mm lang, de Caenorhabditis elegans. Dit beestje heeft als voordeel dat onderzoekers gemakkelijk kunnen bestuderen wat er tijdens de verschillende levensfasen in de verschillende celtypen gebeurt. "Dit soort onderzoeken zijn bij proefdieren als muizen veel moeilijker, langzamer en duurder", zegt onderzoeker Hannes Lans, werkzaam op de afdeling Genetica. Ieder mens heeft te maken DNA-schade, bijvoorbeeld veroorzaakt door zonlicht. De schade die het DNA oploopt, wordt meestal gerepareerd. Bij het herstel van DNA-schade veroorzaakt door zonlicht zijn twee "hulpteams" van eiwitten betrokken. Team 1 verwijdert alleen schade in delen van het DNA die op dat moment actief zijn. Team 2 probeert alle schade in het DNA te verwijderen, ook in niet-actief DNA. De Rotterdamse wetenschappers laten in hun onderzoek zien dat tijdens de eerste levensfase (van eicel tot embryo) vooral team 2 aan zet is, dat alle schade opruimt. Later in de ontwikkeling neemt het andere team het werk grotendeels over, waardoor niet langer alle DNA-schade wordt hersteld. De onderzoekers schrijven deze wisseling van de wacht toe aan de noodzaak om tijdens de vroege ontwikkeling alle schade op te ruimen. Lans: "In latere stadia is het vooral belangrijk om actieve genen schadevrij te houden. Mogelijk kost de aanpak van team twee te veel energie om een heel leven vol te houden." Kennis over DNA schade en het herstel is belangrijk. Als de schade niet goed wordt gerepareerd, kan dit leiden tot veroudering en kanker. Twee patiëntengroepen hebben extra belang bij de uitkomsten van dit onderzoek. Bij patiënten die ultragevoelig zijn voor zonlicht (Xeroderma Pigmentosum) functioneert team 2 niet goed. Zij hebben een verhoogd risico op huidkanker. Patiënten die snel verouderen (Cockayne Syndroom) missen team 1. De huidige bevindingen helpen de wetenschappers meer inzicht te krijgen in het ontstaan van en de verschillen tussen deze ziekten.

Moleculen die worden uitgescheiden door eitjes van de parasitaire worm Schistosoma mansoni verhogen de insulinegevoeligheid van te dikke muizen. Dat vermindert de kans op diabetes type 2. Er zijn aanwijzingen dat dit bij mensen vergelijkbaar werkt. Onderzoekers van het LUMC infecteerden te dikke muizen met de worm Schistosoma mansoni , in tropische landen een beruchte veroorzaker van de ziekte Bilharzia. Hierdoor kwamen ze erachter dat de insulinegevoeligheid verbeterde en dat de muizen minder aankwamen. Dat schrijven LUMC-onderzoekers deze maand in het vaktijdschrift The FASEB Journal. “Er waren al aanwijzingen dat worminfecties effect hebben op het metabolisme”, vertelt laatste auteur dr. Bruno Guigas, onderzoeker bij de afdeling Parasitologie van het LUMC. Een aantal onderzoeken toont daarnaast aan dat mensen die geïnfecteerd zijn met parasitaire wormen een betere insulinegevoeligheid hebben. Aanvullend keken de onderzoekers of ze in plaats van de hele worm alleen de actieve stoffen konden geven. In eerder onderzoek is gevonden dat deze zich bevinden in de eitjes van de worm. “Daarom hebben we de eitjes fijngemalen en hieruit bleek onder ander dat de insulinegevoeligheid hierdoor ook verbeterde,”aldus eerste auteur promovenda Leonie Hussaarts. De volgende stap is onderzoeken welke stof of stoffen dit gunstige effect heeft. “De eieren van de worm scheiden in de gastheer namelijk honderden stoffen uit. Als we weten welke daarvan de insulinegevoeligheid verbeteren, zouden we die na kunnen maken en testen of dit diabetes tegen kan gaan”, aldus Guigas. Prof. Maria Yazdanbakhsh van de afdeling Parasitologie onderzoekt in Indonesië, waar infecties met wormen veel voorkomen, of de insulinegevoeligheid van mensen verslechtert door de infectie te behandelen. De onderzoekers willen ook weten aan welke receptoren en op welke cellen de werkzameze stof bindt, want het werkingsmechanisme is nu nog een black box. Hussaarts: “Het meest waarschijnlijke is dat de stoffen uit de eieren op immuuncellen van de gastheer werken. Andere onderzoekers hebben namelijk laten zien dat een bepaald type macrofagen tegen insulineresistentie kan beschermen, en wij zagen de aantallen van deze afweercellen omhoogschieten na het geven van de eieren. Maar er zou ook een direct effect op metabole cellen, zoals levercellen en vetcellen kunnen zijn.” “Ook dat onderzoeken we nu”, aldus Guigas.

Ivermectine lijkt een goed alternatief te zijn in de behandeling van scabies, vooral bij patiënten met gecompliceerde varianten. Dit blijkt uit onderzoek van Meinking e.a., die ivermectine heeft toegepast bij overigens gezonde patiënten met scabies en bij patiënten die met HIV waren geïnfecteerd en die deels al AIDS hadden ontwikkeld. Alle elf ongecompliceerde patiënten met scabies waren genezen na een eenmalige orale dosis van 200 mg ivermectine per kg lichaamsgewicht. Van de elf HIV-positieve patiënten waren er acht genezen na vier weken follow-up; de overige drie genazen na een tweede dosis ivermectine. Bij vijf patiënten trad er na enige maanden follow-up wederom scabies op. Nog onduidelijk is of dit een nieuwe infectie betrof of een proliferatie van nog aanwezige, niet-gedode parasieten. Ivermectine lijkt op een macrolide antibioticum en wordt toegepast bij tropische worminfecties en wel met name bij rivierblindheid. Bron: FUS 97-2-14.

Parasitaire wormen helpen om auto-immuunziekten te voorkomen. Dat komt waarschijnlijk omdat deze zogeheten helminthen het menselijk afweersysteem beïnvloeden. Uit onderzoek van Noortje Klaver blijkt dat niet alleen levende wormen, maar ook wormproducten een remmende werking hebben op de immuunreacties die de oorzaak zijn van ziekten als inflammatoire darmziekten (IBD, ziekte van Crohn) en multiple sclerose (MS). Klinische studies worden nu gedaan naar behandeling met wormen als mensen de ziekte al hebben. Noortje Klaver promoveert 9 januari bij VUmc. Parasitaire wormen hebben zich gedurende miljoenen jaren ontwikkeld om optimaal in hun gastheer te kunnen overleven. Daartoe moet de worm het afweersysteem van zijn gastheer onderdrukken. Het lijkt erop dat deze co-evolutie van worm en gastheer ervoor heeft gezorgd dat het immuunsysteem van de gastheer zich heeft aangepast aan de aanwezigheid van de parasitaire wormen. In de afgelopen eeuw heeft een verbeterde hygiëne ertoe geleid dat worminfecties in de Westerse wereld zeldzaam zijn geworden. Het ontbreken van parasitaire wormen in de gastheer kan mogelijk leiden tot een overactieve immuunreactie en een ontstekingsziekte. Deze 'hygiëne-hypothese' vormt de basis voor klinische studies, waarbij wordt onderzocht of toediening van eieren van de parasitaire varkensworm Trichuris suis aan IBD- en MS-patiënten een therapeutisch effect heeft. Behandeling met levende wormen is voor patiënten echter soms een grote stap. Daarom keek Klaver in haar onderzoek naar de effecten van wormproducten op het immuunsysteem. Eerst heeft zij in een muismodel aangetoond dat de producten van een aantal verschillende wormen het ziekteverloop van MS vertraagt en minder ernstig maakt. Door het werkingsmechanisme te ontrafelen van deze wormproducten heeft Klaver een belangrijke bijdrage geleverd aan ons inzicht in het immuunsysteem, en hoe we ontstekingsreacties, veroorzaakt door bijvoorbeeld de ziekte van Crohn en multiple sclerose, in de toekomst mogelijk beter kunnen remmen of voorkomen. Wormtherapie wordt in Nederland nog niet gebruikt in de bestrijding van immuunziekten, maar de eieren zijn wel toegestaan als voedingssupplement. Het is wel verstandig om deze supplementen alleen in overleg met een arts te nemen.

Ron Hokke is op 1 maart benoemd tot hoogleraar op de afdeling Parasitologie van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). Hij onderzoekt moleculen van parasieten, zoals wormen, die immuunreacties in hun gastheer opwekken. Dit levert ook waardevolle kennis op in de strijd tegen ziektes als diabetes en allergieën. Ron Hokke waarschuwt meteen dat hij weliswaar onderzoek doet aan suikers, maar dat dit niet direct te maken heeft met de suikers die je eet. Hij houdt zich bezig met glycobiologie. ‘Glyco’ verwijst naar suikergroepen die cellen gebruiken om met elkaar te communiceren. Hij bestudeert bijvoorbeeld hoe parasitaire wormen het voor elkaar krijgen om in mensen te overleven. “Deze wormen scheiden allerlei stoffen uit waarmee ze hun gastheer beïnvloeden, zodat de afweer tegen de wormen wordt onderdrukt.” De stoffen waarmee ze dit voor elkaar krijgen bevatten vaak suikergroepen. Het kunnen bijvoorbeeld eiwitten met daaraan gekoppeld suikergroepen (glycoproteïnen) zijn, of ketens van suikers (glycanen). Maar er zitten ook suikergroepen tussen die ervoor zorgen dat de gastheer antilichamen tegen de indringer gaat maken. “Sommige suikergroepen zijn daarom interessante aangrijpingspunten voor de ontwikkeling van een diagnostische tests of vaccin voor darmparasieten. Hiermee kunnen we worminfecties bestrijden waar vele miljoenen mensen op de wereld ziek van zijn.” Over glycobiologie, ook wel ‘glycomics’ genoemd, is nog vrij weinig bekend. “Het onderzoek hiernaar neemt nu wereldwijd wel sterk toe, omdat duidelijk is dat het een belangrijke rol speelt bij allerlei interacties. Dus niet alleen bij de communicatie tussen parasiet en gastheer, maar bijvoorbeeld ook bij kankercellen. Die maken soms vergelijkbare stoffen als wormen om te ontsnappen aan het afweersysteem. Van sommige wormparasieten weten we al dat deze de insulinegevoeligheid kunnen verhogen en dus mogelijk stoffen uitscheiden die diabetes tegengaan”, aldus Hokke. Zijn ambitie gaat daarom verder dan het bestuderen van glycanen om infecties te bestrijden. Hij wil ook andere onderzoekers op andere gebieden enthousiast maken om onderzoek te doen naar glycobiologie. Hij probeert zijn kennis en fascinatie voor dit vakgebied daarnaast over te brengen aan studenten Biomedische Wetenschappen. Hokke verblijft momenteel voor drie maanden aan de universiteit van Aberystwyth in Wales voor een onderzoeksproject. Hij probeert wormen genetisch zodanig te aan te passen dat hun glycobiologie verandert. Hokke: “Het doel is om te kijken wat er gebeurt als we een aantal genen die betrokken zijn bij de glycobiologie veranderen, waardoor de worm bepaalde glycanen niet meer produceert. We denken dat deze glycanen essentieel zijn bij het onderdrukken van de afweer. Daarom is het heel interessant om te kijken wat er met deze aangepaste wormen gebeurt. Ruimt het afweersysteem van hun gastheer ze dan op? Dit is uniek onderzoek dat ik nu in Wales aan het opzetten ben en ga voortzetten in het LUMC.”

Bron: LUMC

Maria Yazdanbakhsh sprak op 8 februari een van de twee diesoraties van de Universiteit Leiden uit. Zij deed dit tijdens viering van de Dies Natalis, de verjaardag van de universiteit. 2017 is een speciaal Aziëjaar voor de Universiteit Leiden. Yazdanbakhsh, hoogleraar Immuunparasitologie aan het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), werkt voor haar onderzoek naar parasieteninfecties intensief samen met Indonesische onderzoekers. Prof. Maria Yazdanbakhsh vertelde over haar onderzoek: “Parasitaire infecties komen veel voor, met name in de tropen. Het grootste aantal met parasieten geïnfecteerde mensen woont in Azië. Dat zijn er ruim 600 miljoen.” Yazdanbakhsh werkt daarom al ruim 25 jaar samen met Indonesische onderzoekers. “Met gevoelige, in het LUMC ontwikkelde methoden, hebben we aangetoond dat in sommige afgelegen gebieden meer dan 90 procent van de gemeenschap geïnfecteerd is met parasieten. Malariaparasieten en wormen komen het meeste voor.” Om de gezondheid van de mensen in Azië te verbeteren is het belangrijk om de infecties te bestrijden. “In het LUMC hebben we 20 jaar geleden de eerste genetisch gemanipuleerde malariaparasiet ontwikkeld. Deze verzwakte parasieten kunnen werken als vaccin, omdat ze geen ziekte meer veroorzaken, maar wel een sterke immuunreactie opwekken”, aldus Yazdanbakhsh. Dit malariavaccin wordt dit jaar voor het eerst op mensen getest. Daarnaast ontwikkelt het LUMC vaccins tegen de twee belangrijkste parasitaire wormen, schistosomiasis (bilharzia) en mijnworminfecties. Verder doet het LUMC, samen met de Indonesische collega’s, intensief onderzoek naar de positieve effecten die parasitaire infecties ook blijken te hebben op zogenoemde welvaartsziektes als allergieën en diabetes. “Mensen die geïnfecteerd zijn met wormen en worden blootgesteld aan allergenen, zoals pollen of huisstofmijt, ontwikkelen hiertegen geen agressieve immuunreactie. Daarom is de kans kleiner dat mensen met parasieten een allergische aandoening krijgen.” Ook hebben de onderzoekers aangetoond dat mensen met worminfecties een betere insulinegevoeligheid hebben. De lezing van Yazdanbakhsh is getiteld ‘Van parasitisme naar mutualisme’. “Het wordt hoog tijd dat we de oude manier van denken over parasitisme achter ons laten, en parasitisme deels gaan beschouwen als mutualisme. De term ‘mutualisme’ verwijst naar een relatie waarbij twee organismen van elkaar profiteren”, aldus Yazdanbakhsh. Vanwege de nadelen van worminfecties wil ze mensen niet opzettelijk met wormen infecteren. In plaats daarvan identificeren zij en haar collega’s stoffen uit wormen die een gunstige werking hebben, zodat ze mogelijk als medicijn gebruikt kunnen worden. ‘Mutualisme’ slaat ook op de band die het LUMC met Indonesië heeft, een bijzondere band die ze de komende jaren verder wil uitbreiden met onder meer de uitwisseling van studenten en onderzoekers. Prof. Yazdanbakhsh (1959) is hoofd van de afdeling Parasitologie van het LUMC. Ze studeerde aan de Universiteit van Londen en behaalde in 1982 een master Medische Parasitologie aan de Londen School of Hygiëne and Tropical Medicine. Ze is president van de Nederlandse Vereniging voor Parasitologie en is visiting professor aan de University of Indonesia in Jakarta. Naast Yazdanbakhsh sprak ook Jan Michiel Otto, hoogleraar Recht en Bestuur in Ontwikkelingslanden, een diesoratie uit. Prof. Dikötter ontving een eredoctoraat vanwege zijn belangrijke bijdrage aan de bestaande kennis van de geschiedenis van de Chinese Republikeinse periode. Lees meer over de dies op de website van de Universiteit Leiden. Meer over het Aziëjaar van de Universiteit Leiden vindt u op de speciale, Engelstalige website www.leidenasiayear.nl.

Bron: LUMC

Onderzoekers van het AMC en de École Polytechnique Fédérale de Lausanne (Zwitserland) hebben genen geïdentificeerd die bepalend zijn of een organisme een hoge ouderdom bereikt. Het onderzoeksteam deed de vondst in muizen en wormen en publiceert zijn bevindingen morgen in het wetenschappelijke tijdschrift Nature. Tijdens hun speurtocht naar verouderingsgenen vonden de onderzoekers in muizen dat de genen die verantwoordelijk zijn voor de aanmaak van zogenoemde mitochondriale eiwitten of MRP’s, bepalend zijn voor de uiteindelijke levensduur. Uit het onderzoek blijkt dat een halvering van de activiteit van de MRP-genen het leven van de muizen met de helft verlengt. Dit is aangetoond in een natuurlijke muizenpopulatie en niet, zoals in veel andere studies, na een kunstmatige uitschakeling van de genen. ‘Dit is de eerste keer dat we aantonen dat een kleine variatie in activiteit van genen, en dus geen mutaties, kan verklaren waarom een organisme ouder wordt dan een ander’, zegt AMC-medisch bioloog Riekelt Houtkooper, de eerste auteur van het artikel in Nature. Behalve muizen gebruikten de onderzoekers wormen om het verband tussen MRP-genen en veroudering op te helderen. Wormen waarbij het bewuste gen werd geïnactiveerd, leven gemiddeld 31 in plaats van 19 dagen. De langer levende wormen zijn bovendien gezonder, blijven langer actief en fitter, ook op ‘hoge’ leeftijd. De volgende stap in het onderzoek is om bij een individueel organisme te bepalen hoe actief het gen is en of dit de ouderdom voorspelt. De onderzoekers stellen dat het levensverlengend effect te maken heeft met de mitochondriën, de energiecentrales van de cel. Als de MRP-genen minder actief zijn dan worden de mitochondriën minder actief en gaan ze in een ‘levensverlengde modus’. Deze mitochondriën zijn tijdens de evolutie ontwikkeld uit bacteriën binnen de cel. De onderzoekers hebben daarom gekeken of bepaalde antibiotica, die de eigenschap hebben bacteriën uit te schakelen, de activiteit van de mitochondriën kunnen dempen. ‘Tot onze verbazing leefden de wormen langer als we ze antibiotica gaven die routinematig worden voorgeschreven voor bacteriële infecties’, zegt Houtkooper. Hij waarschuwt dat antibiotica geen elixer zijn voor de eeuwige jeugd. Het gebruik van antibiotica heeft als belangrijke bijwerking dat de bacteriën in de darm worden ontregeld. Wel ontdekten de onderzoekers dat andere bekende medicijnen hetzelfde beschermend effect hebben op de mitochondriën. Houtkooper: ‘Het feit dat een medicijn dit effect heeft, opent het perspectief dat we ooit met een medicijn de levensduur kunnen verlengen of liever het aantal gezonde levensjaren kunnen vergroten.’ Het werk van Houtkooper aan de Zwitserse École Polytechnique Fédérale de Lausanne werd gefinancierd door de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO). NWO biedt recent gepromoveerde wetenschappers met een Rubiconfinanciering de mogelijkheid ervaring op te doen aan een topinstituut in binnen- of buitenland.

Astma komt minder vaak voor bij mensen die al op jonge leeftijd geïnfecteerd zijn met bepaalde wormen. Dr. Hermelijn Smits onderzoekt hoe dat komt. Mogelijk is er op basis van moleculen van de worm een behandeling voor astma te ontwerpen. Ze ontving voor haar onderzoek onlangs een Vidi-subsidie van NWO. Niemand is blij met een worminfectie, toch kunnen er positieve kanten aan zitten. Dr. Hermelijn Smits onderzoekt het effect van chronische worminfecties op allergische astma. Vanuit de hygiënehypothese – allergieën nemen toe doordat we minder in aanraking komen met ziekteverwekkers – ontstond het idee dat bepaalde infecties bescherming zouden kunnen bieden tegen allergische aandoeningen, zoals astma. “Voor de worm Schistosoma, ook wel Bilharzia genoemd, is daar inderdaad bewijs voor gevonden. Uit Afrikaanse veldstudies blijkt dat kinderen die deze worm bij zich dragen minder allergische klachten hebben”, aldus Smits. Het effect van Schistosoma is ook zichtbaar in het afweersysteem: geïnfecteerden hebben meer regulatoire B-cellen. “Deze cellen onderdrukken ontstekingsreacties. De wormen zorgen er zo voor dat ze soms wel 10 jaar in het lichaam kunnen blijven leven.” Smits onderzoekt welke stoffen hiervoor verantwoordelijk zijn. Mogelijk zijn die te gebruiken voor een therapie tegen astma. Het onderzoek wordt gedeeltelijk gedaan in Gabon, waar Schistosoma veel voorkomt. De B-cellen van mensen met deze infectie worden grondig onderzocht. “We gaan ze moleculair karakteriseren en kijken naar signaaltransductieroutes, epigenetische kenmerken en metabole stoffen”, aldus Smits. Zij hoopt hiermee op het spoor te komen van moleculen die het gunstige effect van wormen kunnen nabootsen. Je laten infecteren met Schistosoma om astma tegen te gaan is geen goed idee. De worminfectie moet waarschijnlijk al op jonge leeftijd plaatsvinden. Bovendien kan de worm zelf ook schadelijk zijn. Vermoeidheid, concentratieproblemen en groeiachterstand komen voor. Bij een klein deel van de besmette mensen treden zelfs zeer ernstige complicaties op, zoals leverfibrose, blaaskanker en onvruchtbaarheid. “Om die reden bieden we alle besmette mensen die meedoen aan het onderzoek wormbehandeling aan”, aldus Smits. Smits richt zich op de B-cellen, maar er is een heel netwerk van afweercellen betrokken bij het onderdrukken van de afweer. “Regulatoire B-cellen activeren regulatoire T-cellen. En dendritische cellen spellen waarschijnlijk ook een rol. Bij dit Vidi-project onderzoeken we ook de communicatie tussen deze type cellen.” Het onderzoek wordt op de voet gevolgd door het Longfonds, dat hoopt op een vaccin tegen astma. “Het is mogelijk dat we stoffen vinden die astma kunnen voorkomen. Waarschijnlijk zullen we daarmee nooit de hele bevolking gaan vaccineren, maar alleen kinderen uit families waarin astma veel voorkomt”, aldus Smits. Zij richt zich op astma, maar de resultaten van het onderzoek kunnen ook interessant zijn voor andere allergische aandoeningen en auto-immuunziektes. Dr. Hermelijn Smits (1971) is onderzoeker op de afdeling Parasitologie van het LUMC. Met een eerdere Veni-subsidie (2006) ontdekte ze het belang van B-cellen bij het tolereren van wormen door het lichaam. Immunity, Infection and Tolerance is een van de zeven profileringsgebieden van het LUMC.

Het onderzoek naar de rol van suikerverbindingen bij de werking van cellen en organismen – oftewel glycobiologie - staat allang niet meer in de kinderschoenen. “Zelf heb ik me vooral gericht op de glycobiologie van infecties met parasieten, maar veel meer vakgebieden zouden er gebruik van kunnen maken”, meent prof. Ron Hokke van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). “Bij infectieziekten, ontstekingen, kanker en hart- en vaatziekten speelt glycobiologie een grote rol. Dat biedt mogelijkheden voor nieuwe therapieën.” Op maandag 16 oktober sprak Hokke zijn oratie ‘Verbindende suikerverbindingen’ uit. Prof. Ron Hokke“In Nederland hebben we er weinig last van, maar mondiaal gezien vormen worminfecties een enorm probleem”, vertelt chemicus prof. Ron Hokke. Hij is gefascineerd door de wapenwedloop die parasitaire wormen zoals schistosomen voeren met hun gastheer. Samen met zijn collega’s werkt hij aan de ontwikkeling van een vaccin tegen schistosomen. “We willen zorgen dat het menselijke afweersysteem de karakteristieke suikerverbindingen van de parasiet herkent en hem vervolgens opruimt.” Net als bij vaccins tegen bacteriën zal een kunstmatige variant van de suikerverbindingen geïnjecteerd worden om het afweersysteem te ‘trainen’. “Het probleem bij wormen is echter dat ze over een hele trukendoos beschikken om het afweersysteem om de tuin te leiden”, aldus de hoogleraar. “Daarnaast is een wormpje, hoe klein ook, veel groter dan een bacterie en dus moeilijker uit te schakelen voor het afweersysteem. Daar moeten we iets op vinden.” Ook bij diagnostiek van worminfecties speelt glycobiologie een grote rol. “De parasieten scheiden bepaalde suikerverbindingen uit die ook in de urine terechtkomen”, licht Hokke toe. “Vanuit het LUMC is een test voor schistosomen ontwikkeld die inmiddels in het veld bruikbaar is. Wellicht lukt het om soortgelijke testen voor andere parasitaire wormen ontwikkelen.” Hoe schadelijk worminfecties ook kunnen zijn: het gebrek aan parasieten in onze westerse wereld kan eveneens nare gevolgen hebben. “Parasieten zetten de afweerreacties van hun gastheer naar hun hand, met als bijeffect dat andere ontstekingsreacties worden onderdrukt”, legt hij uit. “Zonder worminfecties ontstaan er daardoor vaker ziekten die te maken hebben met een overactief afweersysteem, zoals allergisch astma.” In het LUMC proberen onderzoekers de suikerverbindingen te identificeren die parasitaire wormen gebruiken om het afweersysteem van hun gastheer bij te sturen. De hoop is dat deze suikerverbindingen kunnen worden ingezet tegen ontstekingsziekten. Voor onderzoek naar suikerverbindingen is veel technologie nodig. “In het LUMC lukt ons dat heel goed door samenwerking met ons Centrum voor Proteomics en Metabolomics. Daardoor, én doordat we nauw samenwerken met andere onderzoeksgroepen die aan infectieziekten werken, zijn wij uitgegroeid tot een expertisecentrum voor de glycobiologie van parasieten en andere ziekteverwekkers.” De hoogleraar wil graag dat meer specialismen zich gaan bezighouden met glycobiologie, want de suikerverbindingen spelen bij veel aandoeningen een rol. Hokke pleit dan ook voor meer onderwijs over glycobiologie. “Studenten weten precies hoe DNA werkt en hoe eiwitten worden opgebouwd, maar de meesten weten nauwelijks iets over suikerverbindingen en wat die allemaal doen. Die lacune moeten we opvullen.”

Bron: LUMC

De ontwikkeling van planten en dieren raakt ernstig verstoord als ze leven in een omgeving waar veel resten van bepaalde antibiotica (tetracyclines) aanwezig zijn. Uit onderzoek van het Academisch Medisch Centrum (AMC) en de Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne in Zwitserland blijkt dat wormen en fruitvliegen klein blijven en minder nakomelingen produceren. Het plantje ‘de zandraket’ groeit minder goed als er in de bodem veel sporen van antibioticum te vinden zijn. De studie verschijnt vandaag in Cell Reports. Volgens AMC-onderzoeker dr. Riekelt Houtkooper is het de eerste keer dat dit verband op deze schaal wordt aangetoond. Het is bekend dat ruimhartig gebruik van antibiotica leidt tot resistentie van de bacteriën waardoor het middel in patiënten minder effectief wordt. Ook beïnvloedt het medicijn de darmflora. ‘Nu laten we zien dat tetracyclines, waarvan alleen al in Nederland vooral in de veehouderij zo’n zeventigduizend kilo per jaar wordt gebruikt, ook planten en dieren beïnvloedt door verstoren van de stofwisseling.’ Dat er een dergelijk verband zou bestaan, is niet zo vreemd. Antibiotica richten zich op bacteriën en zijn een belangrijke behandeling tegen bacteriële infecties. De mitochondriën in cellen, zeg maar de energiecentrales, zijn tijdens de evolutie ontstaan uit bacteriën. Hierdoor zijn ze ook gevoelig voor bepaalde soorten antibiotica zoals de tetracyclines. Een andere soort veelgebruikt antibioticum, penicilline, heeft geen effect op de mitochondriën. Het effect van tetracyclines op de groei van organismen was tot nu toe niet goed in experimenten bestudeerd. De onderzoekers hebben de groei van de plant zandraket in kaart gebracht en de wortels en bladeren ontwikkelen zich in een testopstelling minder goed naarmate er meer resten van antibioticum in de bodem zitten. Laboratoriumwormen en fruitvliegen blijven kleiner en krijgen minder nakomelingen bij toenemend antibioticumgehalte. Ook muizen die worden blootgesteld aan een antibioticakuur ondervinden hier last van. In al deze organismen is dit toe te wijzen aan het verstoren van de stofwisseling. Met deze publicatie wordt de rol van antibiotica en gezondheid gecompliceerd. Eerder werk van dezelfde onderzoekers toonde aan dat deze antibiotica de levensduur van laboratoriumwormen verlengen. Houtkooper: ‘Deze antibiotica werken dus enerzijds levensverlengend, maar er is ook een andere kant van de medaille.’ Hoewel de antibiotica effecten hebben op planten en dieren, weet Houtkooper niet of de hoeveelheid antibioticum in bodem en grondwater zo hoog is dat organismen in de vrije natuur al schade ondervinden. ‘In de veehouderij wordt het medicijn veel gebruikt en de resten eindigen voor een deel in de mest van dieren. Er is echter nog weinig bekend over hoeveel tetracyclines in het milieu eindigen. Dit moet nader worden onderzocht.’ AMC Interne en Externe Communicatie (020) 5662421 is buiten kantooruren en in het weekend oproepbaar via de telefooncentrale (020)

Schoolgaande kinderen in Ethiopië die hun handen wassen met zeep en wekelijks hun nagels knippen, krijgen beduidend minder vaak te maken met een darmparasietinfectie dan kinderen die deze hygiënische maatregelen niet nemen. Dat blijkt uit onderzoek van Mahmud Abdulkader Mahmud en collega's van de Universiteit Maastricht in samenwerking met Mekelle University, Ethiopië. De bevindingen laten zien dat door het wassen van de handen op cruciale momenten en het wekelijks knippen van de nagels, parasitaire infecties van de darmen met respectievelijk 68% en 49% afnemen. Bovendien hebben kinderen die hun handen met zeep wassen 61% minder kans op bloedarmoede. Volgens de onderzoekers laat dit voor (inter)nationale gezondheidsinstanties de noodzaak zien om grootschalig te investeren in eenvoudige hygiënische maatregelen. Het onderzoek is op 9 juni gepubliceerd in PLOS Medicine. Hoewel de aantallen sterk verschillen per regio, zijn naar schatting 30-70% van de Ethiopische kinderen besmet met darmparasieten en lijdt ongeveer 10% van de kinderen aan bloedarmoede. Darmparasieten zijn een van de grootste oorzaken van gezondheidsproblemen bij kinderen tussen 5-15 jaar, die ongeveer 44% van de totale Ethiopische bevolking uitmaken. Langdurige infecties kunnen leiden tot groeivertraging, slechtere schoolprestaties, achterstand van cognitieve ontwikkeling en bloedarmoede. Uit de onderzoeksresultaten blijkt dat bij 14% van de kinderen in de interventiegroepen waarin de handen werden gewassen met zeep (alleen handen wassen en handen wassen plus nagels knippen) een parasitaire re-infectie (hernieuwde besmetting) optrad, vergeleken met 29% van de kinderen in de groepen waarin de handen niet werden gewassen (alleen nagels knippen of geen van beide interventies). Daarnaast werd bij 17% van de kinderen die hun nagels knipten re-infectie waargenomen, vergeleken met 26% in de groepen waarin de nagels niet werden geknipt. Bovendien verminderde het aantal gevallen van bloedarmoede bij alleen het handen wassen. Aan de studie namen 367 kinderen van schoolgaande leeftijd in Noord-Ethiopië deel. Allemaal waren ze negatief getest op parasitaire infectie voordat de studie van start ging. De kinderen werden zes maanden lang willekeurig ingedeeld in een interventiegroep ‘handen wassen’, een groep ‘nagels knippen’, een groep waarin beide en een groep waarin geen van beide interventies werden uitgevoerd. Veldwerkers bezochten wekelijks huishoudens in de groep handen wassen en moedigden alle leden van het huishouden aan om op belangrijke momenten, zoals voor de maaltijd en na toiletgang, hun handen te wassen met water en zeep. Bij de kinderen in de groep nagels knippen werden de nagels iedere week door een veldwerker geknipt. “Het is al lang bekend dat handhygiëne bacteriële en virale infecties kan voorkomen, maar dat het wassen van de handen ook parasitaire infecties vermindert was nog niet eerder aangetoond. De bevindingen van het onderzoek maken duidelijk dat het voor (inter)nationale gezondheidsinstanties zinvol kan zijn grootschalig te investeren in eenvoudige hygiënische maatregelen”, aldus de onderzoekers. Worm- en protozoaire infecties van de darmen kunnen worden behandeld met medicijnen. Vaak verloopt de infectie echter snel en vooral in (ontwikkelings)landen met beperkte middelen zoals Ethiopië, is behoefte aan aanvullende niet-medicinale preventieve maatregelen, niet in de laatste plaats omdat parasieten resistent kunnen worden tegen medicijnen. Aangezien parasitaire darminfecties zich vaak via de fecale-orale route verspreiden, is het bevorderen van handen wassen met zeep en regelmatig de nagels knippen volgens de onderzoekers een effectieve manier om dit soort infecties in regio's met lage inkomens te bestrijden. Wereldwijd zijn meer dan een miljard mensen geïnfecteerd met zogenaamde helminthes die via de grond worden overgedragen – rondwormen, lintwormen en andere parasitaire wormen die bij mensen voorkomen in de darmen. Bovendien kampen miljoenen mensen met protozoaire (eencellige) darmparasieten die ziekten als amebiasis en giardiasis veroorzaken. Ernstige infecties kunnen buikpijn, diarree en ondervoeding veroorzaken. Het onderzoek is uitgevoerd in een samenwerkingsverband tussen onderzoekers van universiteiten in Nederland (Maastricht), Spanje (Madrid) en Ethiopië (Mekelle). De samenwerking tussen de Universiteit Maastricht en Mekelle University loopt al sinds 2008 en omvat inmiddels zes projecten die door onderzoekers uit Ethiopië worden uitgevoerd, onder toezicht van de Maastrichtse onderzoekers dr. Mark Spigt en prof. dr. Geert Jan Dinant (huisartsgeneeskunde). Dr. Mahmud Abdulkader Mahmud van Mekelle University is binnen het samenwerkingsverband de tweede die een dubbele doctorstitel heeft behaald, aan de Universiteit Maastricht en Alcalá University (Madrid).

De Nobelprijs voor de Geneeskunde gaat dit jaar naar drie wetenschappers voor hun onderzoek naar parasitaire infecties. William C. Campbell en Satoshi ÅŒmura ontvingen de prijs voor een behandeling van infecties door wormen. Youyou Tu krijgt de Nobelprijs voor de ontwikkeling van een nieuwe behandelmethode voor malaria. Onderzoekers van de afdeling Parasitologie van het LUMC zijn blij met deze aandacht voor hun vakgebied. Het gebeurt niet vaak dat haar specialisme zo in deschijnwerpers staat, zegt prof. Maria Yazdanbakhsh, hoofd afdeling Parasitologie van het LUMC en voorzitter van de Nederlandse Vereniging voor Parasitologie. Ze vertelt dat de ontdekking van de natuurlijk, anti-parasitaire producten ivermectine en artemisinine door Campbell, ÅŒmura en Tu op een cruciaal moment plaatsvond. “Eind jaren zeventig en begin jaren tachtig waren er weinig medicijnen tegen wormen, en door wijdverbreide resistentie was er geen effectief middel tegen malaria meer”, zegt ze. Prof. Maria Yazdanbakhsh onderstreept het belang van de ontdekkingen van Campbell, ÅŒmura en Tu. “De medicijnen ivermectine en artemisinine hadden een grote impact en worden nog steeds gebruikt. Ivermectine speelde een belangrijke rol in de strijd tegen onder andere rivierblindheid. Door de grootschalige toepassing ervan komt de aandoening nauwelijks nog voor. Artemisinine speelt een grote rol bij de behandeling van malaria. Het middel redde al miljoenen levens.” Het gevaar van de parasitaire infecties is echter niet verdwenen. Groeiende resistentie is een groot probleem. Yazdanbakhsh: “Artsen zijn daarom terughoudend bij grootschalige toepassing van artemisinine en het wordt meestal alleen in combinatietherapieën in ziekenhuizen ingezet. Desondanks neemt de resistentie toe. Hetzelfde geldt voor antiwormmiddel ivermectine.” Ook bestrijden de medicijnen de aandoeningen niet duurzaam. Als de behandeling met beide middelen stopt, kunnen infecties snel opnieuw optreden. “Preventie moet voornamelijk van vaccinatie komen”, zegt Yazdanbakhsh. Het LUMC is de enige instelling in Nederland die zich in brede zin op parasitologie en de daaraan gerelateerde vaccinontwikkeling richt. Zo maakten onderzoekers verzwakte malariaparasieten door middel van genetische modificatie. Prof. Yazdanbakhsh: “De verzwakte parasieten ontwikkelen zich niet goed in het menselijk lichaam en veroorzaken geen ziekteverschijnselen, maar genereren er wel een sterke afweerreactie. Zo werken ze als een vaccin, vergelijkbaar met dat tegen de pokken.” Het LUMC heeft een internationaal leidende positie in de productie van de genetisch gemodificeerde malariaparasiet. Volgend jaar vindt er een eerste klinische proef plaats met deze verzwakte parasieten. “Een heel spannend moment”, zegt Yazdanbakhsh. Yazdanbakhsh’ specialisme is de immunologie van parasitaire infecties. “Parasieten produceren stoffen die ons immuunsysteem onderdrukken. Bij het LUMC onderzoeken we hoe dat precies gebeurt, zodat we dat mechanisme kunnen uitschakelen. Tegelijkertijd kijken we of met die stoffen inflammatoire ziektes behandeld kunnen worden. We willen parasitaire infecties bestrijden en tegelijkertijd van ze leren.” Immunity, Infection and Tolerance is een van de zeven profileringsgebieden van het LUMC.

Relatief veilige stoffen zijn in staat de verouderingsprocessen van een organisme te vertragen. Onderzoekers van het Academisch Medisch Centrum (AMC) en de École Polytechnique Fédérale de Lausanne schrijven in het wetenschappelijke tijdschrift Cell dat een vitamine en een nieuw middel tegen kanker de levensduur bij wormen met ongeveer een kwart kunnen verlengen. De fundamentele processen die daarbij een rol spelen troffen de onderzoekers eveneens aan in zoogdieren. Ze vermoeden daarom dat ook bij zoogdieren zoals de mens het verouderingsproces op deze manier vertraagd kan worden In mei meldden onderzoekers van de twee universiteiten in het wetenschappelijke tijdschrift Nature dat het dempen van de activiteit van bepaalde genen de levensduur in wormen en muizen met de helft kan verlengen. Daarvoor kunnen antibiotica worden gebruikt, maar vanwege bijwerkingen kunnen die middelen niet voor een langere tijd worden gegeven. ‘We hebben nu twee stoffen gevonden waaraan minder bezwaren kleven en waarvan we weten hoe ze beschermen tegen veroudering’, zegt medisch bioloog in het AMC dr. Riekelt Houtkooper, hoofdonderzoeker van het Cell-artikel. De eerste stof die de onderzoekers in het vizier hebben is een variant van vitamine B3. In tegenstelling tot antibiotica kan deze langdurig worden ingenomen, hoewel Houtkooper nog niet kan zeggen wat de dosis is die bij mensen effect zou hebben op veroudering. In muizen bleek de vereiste dosis daarvoor 400 mg per kilogram per dag; wat omgerekend zou betekenen dat een mens dagelijks dertig gram zou moeten slikken. Houtkooper: ‘Erg veel, we moeten dus kijken naar mogelijkheden om de stof werkzamer te maken zodat je met een lagere dosis toe kunt. ’ De betreffende variant van vitamine B3 zit van nature in producten als melk en gist, maar waarschijnlijk in veel te kleine hoeveelheden om effect te hebben op veroudering. De tweede potentieel bruikbare stof is een experimenteel medicijn tegen kanker (een zogeheten PARP-remmer). Ook deze stof grijpt in – onder andere door het mobiliseren van anti-oxidanten - op eiwitten die een rol spelen bij veroudering. Houtkooper: ‘Op dit moment loopt er een grote studie om te onderzoeken of het nieuwe middel echt effectief is bij sommige vormen van kanker, zoals borstkanker en hersentumoren’. Dit betekent dat de PARP-remmer vrij snel beschikbaar kan komen en al getest is op veilig gebruik in mensen. Wel moet nog worden onderzocht wat de effecten kunnen zijn bij langdurig gebruik. Het onderzoek van Houtkooper heeft niet tot doel de gemiddelde leeftijd van de bevolking te verhogen. ‘Het gaat er om het aantal gezonde levensjaren te verhogen. ’ Het onderzoek is uitgevoerd met een Veni-beurs van NWO.

Konda Kurakula: ‘r77 and FHL2: Novel players in vascular and immune disease’. Kurakula richt zich op een beter begrip van de mechanismen die ten grondslag liggen aan vaatziekten. Ook keek hij naar de rol van het immuunsysteem bij diverse aandoeningen. Het proefschrift bevat een aantal studies naar de rol van de nucleaire receptor Nur77 en het ‘LIM-domain only’ eiwit FHL2 in ziekten van de vaatwand, waaronder aderverkalking, restenose (het opnieuw optreden van een vernauwing in een gedotterde ader) en stolling. De promovendus onderzocht dit ook bij de immuunziekten astma, luchtwegontsteking en schistosomiasis (besmetting met wormen). Voor het onderzoek werden verschillende muismodellen gebruikt, alsook relevante cellijnen. Het uiteindelijke doel van deze studies is om nieuwe preventiemethoden en verbeterde behandelingen te ontwikkelen voor vaatwand- en immuunziekten.

Bijna iedereen kent wel iemand met astma. Een internationaal onderzoeksconsortium voor astmapreventie onder leiding van LUMC-wetenschapper Hermelijn Smits gaat de komende jaren op zoek naar manieren om deze longziekte de wereld uit te helpen. Ze zoeken de oplossing bij de commensalen: ‘goede’ micro-organismen die leven in en op ons lichaam. Hermelijn Smits“De afgelopen vijftig tot zeventig jaar is het aantal kinderen met een allergische aandoening, waaronder astma, alarmerend toegenomen. Inmiddels heeft ongeveer een op de tien schoolgaande kinderen in Nederland deze longziekte”, legt Smits uit. Dat is een probleem, want astma heeft een grote impact op je leven en vergroot de kans op andere longproblemen op latere leeftijd. Met het onderzoeksconsortium ‘A World Without Asthma (AWWA)’ wil Smits hier iets aan doen. Het consortium is het eerste onderzoek dat start binnen Longfonds | Accelerate: een vernieuwend en resultaatgericht internationaal samenwerkingsprogramma van het Longfonds. Om de oplossing te vinden gaat Smits terug naar wat waarschijnlijk een belangrijke oorzaak van de ziekte is: onze moderne levensstijl. “Uit onderzoek weten we dat kinderen die opgroeien op een boerderij veel minder last hebben van allergieën en astma dan kinderen die opgroeien in de stad.” Waarschijnlijk heeft dat te maken met een grotere groep commensalen: ‘goede’ micro-organismen die rondzwerven in een landelijke omgeving. “Hoe meer verschillende commensalen in je omgeving, hoe beter je afweersysteem wordt opgevoed. Het leert niet te heftig te reageren op onschuldige stoffen uit de omgeving”, legt Smits. Eén manier om de populatie van commensalen in je lichaam te laten bloeien of het contact hiermee te vergroten, is door onbewerkte, natuurlijke voeding. Dat is precies wat het consortium gaat proberen. De komende jaren zullen ze bij 2700 peuters testen of het drinken van zo min mogelijk bewerkte boerderijmelk astma kan voorkomen. “We vergelijken kinderen die gewone melk drinken met kinderen die de ‘boerderijmelk’ drinken. In deze vrijwel onbewerkte melk zitten nog veel immuuncomplexen, vet- en suikerketens die goed zijn voor de darmflora en het afweersysteem van de peuter”, aldus Smits. Maar het consortium denkt verder dan alleen boerderijmelk. “Als het zo simpel was om astma de wereld uit te helpen, dan had iemand dat natuurlijk al bedacht en gedaan”, aldus Smits. “We verwachten dat door de boerderijmelk het aantal kinderen met astma 10 procent afneemt. Maar we realiseren dat er meerdere manieren zijn waarop commensalen ons beschermen tegen astma.” Daarom zoekt Smits, samen met Pieter Hiemstra van de afdeling Longziekten en Ron Hokke van de afdeling Parasitologie en de internationale partners, naar aanvullende strategieën. Zo denken ze aan het afremmen van afweersysteem en versterken van de longen door toediening van moleculen afkomstig uit boerderijstof of van parasitaire wormen. En zoekt zij samen met Marcel Reinders en Erik van den Akker van het Leiden Computational Biology Center naar manieren om op basis van genexpressie-patronen te kunnen voorspellen welke kinderen onvoldoende baat hebben bij de boerderijmelk en in aanmerking komen voor een aanvullende strategie. Op initiatief en onder regie van het Longfonds worden binnen Longfonds | Accelerate de krachten gebundeld van vooraanstaande onderzoekers van academische topinstituten, artsen, longpatiënten en maatschappelijke partners. Met het idee om door intensieve samenwerking en kennisdeling een versnelde medische doorbraak mogelijk te maken. Vanuit Longfonds | Accelerate krijgt AWWA de komende twee jaar 2 miljoen euro. Het Longfonds zet zich in om nog eens 4 miljoen voor de jaren daarna bijeen te brengen.

Bron: LUMC

Een internationaal team van onderzoekers, waaronder wetenschappers van de UGent, heeft het genoom van de spoelworm ontrafeld. Wereldwijd zijn meer dan een miljard mensen geïnfecteerd door deze parasiet. Spoelwormen zijn universeel voor komende parasieten die in de dunne darm van zowel mensen als varkens leven. Vooral kinderen in de tropen en de subtropen zijn vaak slachtoffer. Infecties hebben een directe algemene negatieve impact op de gezondheid, zoals bloedarmoede, diarree en ondervoeding, en kunnen bij kinderen leiden tot een verminderde lichamelijke en verstandelijke ontwikkeling. Het ontrafelen van de genetische kenmerken van de spoelworm kan een eerste stap zijn in de ontwikkeling van nieuwe bestrijdingsmogelijkheden.

Stofwisselingsproducten regelen bij alle organismen het functioneren van cellen. Het stofwisselingsproduct Co-enzym A (CoA) blijkt echter ook nog andere functies te hebben. Promovendus Balaji Srinivasan onderzocht deze onvoorziene kant van het molecuul. Voor de aanmaak van CoA is vitamine B5 nodig, dat door de cellen wordt opgenomen. Na een aantal tussenstappen wordt vitamine B5 omgezet in CoA. In recent onderzoek is vastgesteld dat twee neurodegeneratieve ziekten worden veroorzaakt door fouten in de aanmaakroute van CoA. Het doel van het onderzoek van Srinivasan was meer te leren over deze aanmaakroute. Hiertoe werden verschillende modellen gebruikt, zoals cellen, wormen en fruitvliegen. Srinivasan stelde vast dat een defect in de aanmaakroute leidt tot een afname van de hoeveelheid CoA en tot verschillende ziekteverschijnselen. Toediening van het molecuul pantethine bleek het CoA-niveau te herstellen en de overige verschijnselen te verbeteren. Srinivasan concludeert dat pantethine een interessant molecuul is voor mogelijke therapie, aangezien cellen met behulp van dit molecuul CoA lijken te kunnen aanmaken buiten de reguliere aanmaakroute om. In het laatste deel van zijn proefschrift beschrijft Srinivasan de zoektocht naar alternatieve manieren om het CoA-niveau te beïnvloeden. Als CoA vanaf de buitenkant aan cellen werd gegeven, bleken deze het buiten de cel te kunnen omzetten in een stabiel molecuul dat door het celmembraan kon worden opgenomen. Daarna werd dit stabiele molecuul in de cel weer omgevormd in CoA. Het inzicht dat cellen buiten de reguliere aanmaakroute om aan CoA kunnen komen, vormt een stevig uitgangspunt voor de ontwikkeling van een therapie voor de door een tekort aan CoA veroorzaakte neurodegeneratieve ziekten. In het online magazine KennisInZicht staat meer informatie over dit onderzoek: De cel kan het wél Balaji Srinivasan (1985) studeerde Medical and Pharmaceutical Drug Innovation aan de Rijksuniversiteit Groningen. Zijn promotieonderzoek vond plaats bij onderzoeksinstituut GUIDE en werd gefinancierd door de Rijksuniversiteit Groningen, het door de EU gefinancieerde project TIRCON en vanuit een NWO VICI-beurs voor zijn promotor.

Konda Kurakula: ‘r77 and FHL2: Novel players in vascular and immune disease’. Kurakula richt zich op een beter begrip van de mechanismen die ten grondslag liggen aan vaatziekten. Ook keek hij naar de rol van het immuunsysteem bij diverse aandoeningen. Het proefschrift bevat een aantal studies naar de rol van de nucleaire receptor Nur77 en het ‘LIM-domain only’ eiwit FHL2 in ziekten van de vaatwand, waaronder aderverkalking, restenose (het opnieuw optreden van een vernauwing in een gedotterde ader) en stolling. De promovendus onderzocht dit ook bij de immuunziekten astma, luchtwegontsteking en schistosomiasis (besmetting met wormen). Voor het onderzoek werden verschillende muismodellen gebruikt, alsook relevante cellijnen. Het uiteindelijke doel van deze studies is om nieuwe preventiemethoden en verbeterde behandelingen te ontwikkelen voor vaatwand- en immuunziekten.